[发明专利]一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法

说明书

本发明公开了一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法，包括以下步骤：(S)‑吲哚啉‑2‑羧酸(2)经催化氢化、缩合成盐得到母环(2S,3aS,7aS)‑八氢吲哚‑2‑羧酸苄酯对甲苯磺酸盐(4)。以L‑正缬氨酸(5)为起始原料“一步”合成侧链N‑[(S)‑1‑乙氧羰基丁基]‑(S)‑丙氨酸(6)。4和6经缩合、氢化成盐得到培哚普利叔丁胺盐(1)，产品纯度达99.86％。本发明提供的方法原料易得、操作便捷、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低且绿色环保，可以用于大规模制备培哚普利叔丁胺化合物，应用于有机合成、医药化学等领域。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学，具体涉及培哚普利叔丁胺盐的合成工艺方法。

背景技术

培哚普利叔丁胺盐（perindopril erbumine salt），化学名为 (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-( 乙氧羰基 ) 丁基 ] 氨基 ] 丙酰基 ] 八氢 -1H- 吲哚 -2- 羧酸叔丁胺盐，是法国施维雅 (Servier) 公司研制开发的一种血管紧张素转换酶抑制剂，于1989 年在法国上市。

本品是一种第三代强效和长效的血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂，可提供 24小时控制血压，广泛用于治疗心血管系统的各种疾病，可使外周血管阻力降低，而心输出量和心率不变。其对动脉血管具有扩张和弹性修复作用，同时能够减轻左室肥厚，纠正心肌肥厚和内膜下胶原蛋白过量，减少灌注心律失常的发生，临床用于治疗高血压和充血性心衰。

ACE 将血管紧张素 (Ang) I 至 Ang II，提供血管收缩作用，以及刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，从而发挥作用在高血压的病理生理中起重要作用。培哚普利，作为培哚普利叔丁胺的游离酸形式，它是一种前药主要在肝脏中水解为培哚普利拉，从而降低血通过降低血浆 Ang II 的活性来降低压力。许多研究表明，除了其有效性外在治疗高血压和充血性心力衰竭的耐受性和耐受性方面，培哚普利还降低了稳定型冠心病和既往中风或短暂性脑缺血发作患者的风险。最常见的不良事件(AE)培哚普利引起的咳嗽、低血压、胃肠道不适、视力障碍和头晕。咳嗽和低血压所有接受 ACEI 治疗的患者都会发生这种情况，但与其他药物相比，培哚普利的发生率较低。培哚普利通常是与其他血压药物联合给药临床实践，从而提高其疗效和改善药物阳离子顺应性。

培哚普利口服后吸收迅速，生物利用度可达 65-95%，而周围的恩多普利拉生物利用度约为 16–19%。由于食物摄入量会影响培哚普利拉的生物利用度和培哚普利向培哚普利拉、培哚普利应在饭前服用。以前的研究发现，最大血浆浓度 (C _max )培哚普利在口服后1 小时内达到，而 C_max培哚普利拉在3-4小时后达到。也被举报了培哚普利的血浆蛋白结合率降低了一些10–20% 与培哚普利拉相比，约为 60%。消除培哚普利的国家半衰期 (t_1/2 )约为 1 小时，而游离的 t _1/2培哚普利拉要长得多（约30-120小时）。这种单中心、开放标签、随机、交叉、生物等效进行了 lence 研究以评估测试围的生物等效性恩多普利叔丁胺片（四川海思科药业有限公司）Ltd, 中国成都）和参考培哚普利叔丁胺片（Acertil®，施维雅（天津）药业有限公司，天津，中国）在禁食条件下的健康中国受试者（2期交叉）和延长的喂食（4 期交叉）条件由于增加存在食物时吸收的变异性。耐受性4 mg 培哚普利叔丁胺片的药代动力学 (PK) 表征也被评估。

目前，已报道的化合物1的合成方法主要有 4 种。第一种，非对映异构体法：(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸乙酯与氨基保护的 L- 丙氨酸经缩合、水解、脱保护得到(2S)-1-[(S)-丙胺酰基]-2-八氢吲哚-2-羧酸乙酯，然后与丙酮酸乙酯发生还原胺化得2种非对映异构体的混合物，最后经拆分、成盐得到化合物1，总收率17％。该法使用的三氟乙酸具有强腐蚀性，且最后的拆分工艺不成熟，物料损失大。