[发明专利]一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种福莫特罗(式ⅤII所示的化合物)的纯化方法，该方法包括如下步骤：

1)将福莫特罗粗品用氮气压出，过滤，用有机溶剂D洗涤；

2)将步骤1)所得的滤液减压浓缩蒸发；

3)向步骤2)蒸发得到的产物中加入有机溶剂E和有机溶剂F，搅拌，打浆，即得福莫特罗。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述有机溶剂D为甲醇和乙酸乙酯混合溶液、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇和乙酸乙酯混合溶液。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述减压浓缩蒸发是在30-40℃的水浴条件下，优选为30℃-35℃的水浴条件下进行的。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述有机溶剂E为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，优选为二氯甲烷；

优选地，所述有机溶剂F为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；

优选地，所述有机溶剂E与所述有机溶剂F之间的体积比为20：1-30：1，优选为25：1-30：1。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述福莫特罗粗品的制备方法包括如下步骤：

i)将式Ⅴ所示的化合物、无水甲酸在缩合剂和有机溶剂G的存在下发生甲酰化反应，结晶，制得式Ⅵ所示的化合物；

ii)将式Ⅵ所示的化合物在催化剂和有机溶剂H存在下发生还原反应，即得福莫特罗粗品(福莫特罗反应液)；

优选地，在步骤i)中，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或二环己基碳二亚胺(DCC)，优选为EDCI；

优选地，在步骤i)中，所述有机溶剂G选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷；

优选地，在步骤ii)中，所述催化剂为5w/w％-10w/w％的钯炭或雷尼镍，优选为5w/w％-10w/w％的钯炭，更优选为10w/w％的钯炭；

优选地，在步骤ii)中，所述有机溶剂H为甲醇和乙酸乙酯混合溶液、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇和乙酸乙酯混合溶液。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤i)中，所述式Ⅴ所示的化合物由以下方法来制备：

I)使式Ⅴ所示的化合物粗品和富马酸在有机溶剂A中发生成盐反应，制得式Ⅴ所示化合物的富马酸盐；

II)使步骤I)得到的式Ⅴ所示化合物的富马酸盐与碱在有机溶剂B中发生中和反应，制得纯化的式Ⅴ所示的化合物；

III)将步骤II)得到的纯化的式Ⅴ所示的化合物在有机溶剂C中结晶，即得福莫特罗中间体。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，所述有机溶剂A为酯和醇，优选为乙酸乙酯和醇，更优选为乙酸乙酯和低级烷醇(例如甲醇、乙醇)；

优选地，在步骤I)中，所述式Ⅴ所示化合物的富马酸盐的制备方法如下：

将式Ⅴ所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至60-75℃，再加入富马酸和醇，搅拌溶解，待完全溶解后，降温至20-35℃，搅拌1-2h，继续降至内温-10-20℃，搅拌析晶1-2h，即得；

优选地，在步骤I)中，所述式Ⅴ所示化合物的富马酸盐的制备方法如下：

将式Ⅴ所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至70-75℃，再加入富马酸和醇，搅拌溶解，待完全溶解后，降温至20-30℃，搅拌1-2h，继续降至内温0-10℃，搅拌析晶1-2h，即得；

优选地，在步骤I)中，所述有机溶剂A中的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇，更优选为甲醇。