[发明专利]一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法。本发明的福莫特罗中间体(式Ⅴ所示的化合物)的纯化方法包括如下步骤：I)使式Ⅴ所示的化合物粗品和富马酸在有机溶剂A中发生成盐反应，制得式Ⅴ所示化合物的富马酸盐；II)使步骤I)得到的式Ⅴ所示化合物的富马酸盐与碱在有机溶剂B中发生中和反应，制得纯化的式Ⅴ所示的化合物；III)将步骤II)得到的纯化的式Ⅴ所示的化合物在有机溶剂C中结晶，即得福莫特罗中间体

发明领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法。

背景技术

福莫特罗的可药用盐(式Ι)的化学名称为：{N-[2-羟基-5-[(RS)-1-羟基-2-[(RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物，是β2拟交感神经药，具有长效，高选择性，较强的抗炎作用、起效快和轻微的副作用等特点；具有所有拟交感神经药的典型基本结构，氨基型氮上的取代基使其对β2受体具有高度选择性。药理研究表明：福莫特罗富马酸二水合物通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用。临床研究表明：口服或吸入福莫特罗，可有效控制哮喘(尤其是夜间哮喘)发作，作用均可维持12小时以上。

福莫特罗可药用盐(式Ι)的合成工艺非常复杂，US3994974、ES2005492及WO2008/035380A2等文献均有报道。欧洲药典2005年专论公开了福莫特罗可药用盐(式Ι)杂质及其限度，详见下表：

US3994974公开的合成路线如下：

该方法存在如下缺点：

1)没有公开中间体、最终产品及对映体纯度；

2)在合成后期分离不需要的异构体(RS，SR)，且不需要的异构体不可回收，导致成本提高，污染增加。

ES2005492公开的合成路线如下：

该方法存在以下缺点：

1)合成过程中使用氢氟酸、冠醚等有害试剂及苯等致癌溶剂，属于昂贵稀有物质，存在较为严重的健康、环境问题，不适合放大操作。

2)未公开关于富马酸福莫特罗的质量信息。

WO2008/035380A2公开的合成路线如下：

通过研究发现，该方法应用在制备福莫特罗可药用盐(式Ι)的反应中存在如下问题：

1)从起始物料到式Ⅹ化合物的制备过程中，需要经过过夜研磨，多次纯化，操作繁琐。此外，式Ⅹ化合物的制备纯化过程中，活性炭吸附效果不显著，导致结晶析晶困难，析晶不完全，严重影响式Ⅹ化合物收率。

2)在式Ⅵ化合物的制备过程中，采用甲酸反应速度慢，反应不完全，纯化后收率偏低，采用甲酸和醋酸酐反应，醋酸酐会与式Ⅴ化合物反应产生乙酰化的副产物(杂质C)，不容易去除，影响式Ⅵ化合物的纯度与收率。

3)在最终产物式Ι化合物的整个制备过程中采用多次结晶，高温条件，操作繁琐，且式Ι化合物在溶剂中高温加热是极其不稳定的，尤其是在醇类溶剂中，会产生杂质A和杂质F，纯化效果不显著，同时放大生产时间可控性差，达不到理想的纯化效果。

4)最终产物式Ι在60℃温度下真空干燥，温度较高，存在丢失结晶水的风险。

综上，需要找到一个更好的制备及纯化重要中间体Ⅴ和式Ⅶ化合物的方法，以使其收率较高、纯度较高，适宜工业化生产。

发明内容