[发明专利]多特异性抗原结合分子及其用途

说明书

本发明提供多特异性抗原结合分子及其用途。多特异性抗原结合分子包含特异性结合靶分子的第一抗原结合结构域和特异性结合内化效应子蛋白的第二抗原结合结构域。在一些实施方案中，本发明的多特异性抗原结合分子可以是能够同时结合靶分子和内化效应子蛋白的双特异性抗体。在本发明的某些实施方案中，靶分子和内化效应子蛋白由本发明的多特异性抗原结合分子同时结合导致减弱靶分子的活性至比靶分子单独结合时更大的程度。在本发明的其他实施方案中，靶分子是肿瘤相关抗原，并且肿瘤相关抗原和内化效应子蛋白由本发明的多特异性抗原结合分子同时结合造成或促进定向杀伤肿瘤细胞。

本申请是CN201380020750.9的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗性蛋白领域，并且尤其涉及能够在体外或在体内失活、阻断、减弱、消除一种或多种靶分子和/或减少其浓度的治疗性蛋白的领域。

背景

治疗性疗法经常需要失活或阻断作用于细胞或在其附近发挥作用的一种或多种靶分子。例如，基于抗体治疗药经常通过与细胞表面上表达的特定抗原或与可溶性配体结合，因而干扰抗原的正常生物学活性来发挥作用。已经显示针对多种细胞因子(例如，IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-22、IL-25、IL-33等)或其相应受体的抗体和其他结合构建体例如可用于广泛类型的人类病痛和疾病。这种类型的治疗要一般通过阻断细胞因子和其受体之间的相互作用发挥作用以减弱或抑制细胞信号传导。然而，在某些情况下，以不必要地涉及阻断靶分子与另一种组分物理相互作用的方式失活靶分子或抑制其活性将是治疗性上有益。其中可以实现这类非阻断性减弱靶分子的一种方式将减少靶分子的胞外或细胞表面浓度。虽然用于减少给出靶分子的量或浓度的遗传策略和基于核酸的策略是本领域已知的，但是这类策略经常在治疗性环境下巨大的技术复杂性和未预料的副作用方面令人忧虑。因此，需要替代性策略以促进出于治疗目的失活或减弱各种靶分子。

发明简述

本发明至少部分地基于以下概念：通过促进或造成在靶分子和内化效应子蛋白之间的物理结合减弱或失活靶分子。通过这种类型的分子间物理连接，可以迫使靶分子连同内化效应子蛋白一起内化至细胞中，并且由胞内降解装置加工，或否则减弱、隔绝或失活。这种机制代表一种在不必要阻断靶分子和其结合配偶体之间相互作用的情况下失活或减弱靶分子活性的新颖和创新性策略。

因此，本发明提供能够同时结合靶分子(T)和内化效应子蛋白(E)的多特异性抗原结合分子。更具体地，本发明提供一种多特异性抗原结合分子，所述多特异性抗原结合分子包含第一抗原结合结构域(D1)和第二抗原结合结构域(D2)；其中D1特异性结合T并且D2特异性结合E；并且其中T和E由多特异性抗原结合分子同时结合减弱T的活性至比T由D1单独结合时更大的程度。增强的T活性减弱可以归因于T通过其与E物理连接的受迫内化/降解；然而，其他作用机制是可能的并且不从本发明的范围排除。

此外，本发明提供使用多特异性抗原结合分子以失活或减弱靶分子(T)活性的方法。具体而言，本发明提供一种通过以下方式失活或减弱靶分子活性的方法：使T和内化效应子蛋白(E)与多特异性抗原结合分子接触，其中多特异性抗原结合分子包含第一抗原结合结构域(D1)和第二抗原结合结构域(D2)；并且其中D1特异性结合T，并且其中D2特异性结合E；并且其中T和E由多特异性抗原结合分子同时结合减弱T的活性至比T由D1单独结合时更大的程度。