[发明专利]一种含丁丙诺啡的骨架型透皮贴剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丁丙诺啡透皮贴剂及其制备方法。丁丙诺啡透皮贴剂可持续释放保持血药浓度稳定在有效的治疗浓度内，避免血药浓度峰谷波动，减少不良反应并增强镇痛作用。但因皮肤的屏障作用，及丁丙诺啡的理化性质，导致丁丙诺啡在皮肤上的渗透性较差。为解决渗透性问题，通常需添加促渗剂，降低角质层经皮渗透的阻力，但贴片结构复杂、生产成本高；或者需扩大给药面积以增加透皮程度，但同时增加皮肤刺激性的发生率。目前已上市的丁丙诺啡透皮贴剂贴片结构较为复杂且活性成分利用度不高。本发明公开的丁丙诺啡透皮贴剂结构简单，载药量更低，药物残留更少，能够持续贴敷3~7日，具有持续、稳定的透皮效果，且安全性良好。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体设计一种含丁丙诺啡的骨架型透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

疼痛是一个非常常见的症状，是许多疾病的先兆信号，也是患者就医的常见原因。疼痛是一种警戒信号，促使机体避开或去除造成疼痛的因素，对机体具有保护作用强烈或持久的疼痛又会造成生理功能紊乱甚至休克。无论在发达国家还是发展中国家，超过1/5的人正遭受着疼痛的折磨，其中半数患者的疼痛程度达到中度或者重度水平，严重影响了患者的生活质量。缓解疼痛是患者的基本权益{2004年10月国际疼痛研究会(IASP)欧洲疼痛研究分会(EIFC)与世界卫生组织(WHO)召开日内瓦会议}，对爆发痛的治疗和缓解也日益得到更多关注。

WHO对于疼痛的药物治疗，给出“阶梯”用药的建议：指应当根据患者疼痛程度，有针对性地选用不同强度的镇痛药物。①轻度疼痛：可选用非甾体类抗炎药物(NSAID)。②中度疼痛：可选用弱阿片类药物，并可合用非甾体类抗炎药物。③重度疼痛：可选用强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物。

丁丙诺啡作为治疗重度疼痛的强阿片类药物，是一种兼具有阿片受体激动和拮抗活性的镇痛药，是一种高亲脂性药物。丁丙诺啡对三种阿片受体亚型μ、δ和κ结合部位都有亲和力。丁丙诺啡通过阿片μ受体调控时，可在相对低的剂量显示阿片受体的激动活性，产生有效镇痛；等剂量的丁丙诺啡镇痛作用约为吗啡的25～50倍，但对于伤害性疼痛其镇痛作用可达吗啡的75～100倍。丁丙诺啡与阿片受体亲和力高，解离速度很慢，从而决定了其镇痛作用持久的特性。高剂量的丁丙诺啡则出现阿片受体拮抗作用。

20世纪60年代英国药物学家以蒂巴因(thebaine)为起始原料合成了丁丙诺啡，1985年Indiviorplc公司在瑞士上市丁丙诺啡口含片，之后丁丙诺啡注射剂和舌下片在临床广泛应用。2001年7月24日Grünenthal公司采用Lohmann Therapie-Systeme公司的药物分散技术研发的丁丙诺啡透皮贴剂(3日贴)在德国上市，用于治疗对非阿片类药物镇痛无反应的中度至重度癌症疼痛和严重疼痛。2003年7月MundipharmaA/S推出7日贴用于治疗非阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛。1988年我国批准丁丙诺啡作为镇痛药用于临床，其注射液和舌下含片分别于1991年和1998年在我国上市。2013年7月原研丁丙诺啡透皮贴剂7日贴在我国上市，3日贴未进口中国。

丁丙诺啡注射和口服给药，给药初期通常会使血药浓度迅速升高，之后缓慢降低。这种血药浓度峰谷波动使得药物无法持续有效的达到止痛效果，超出治疗剂量的血药浓度易对患者造成欣快感，低于治疗剂量的血药浓度止痛效果不佳。丁丙诺啡透皮贴剂可持续释放保持血药浓度稳定在有效的治疗浓度内，避免短效丁丙诺啡注射剂及舌下片引起血药浓度峰谷波动现象，继而减少不良反应并增强镇痛作用。此外透皮贴剂改善了患者用药依从性，方便随时中断给药，并且可避免口服给药在肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药个体差异。