[发明专利]一种注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法及原料组方

权利要求书

1.一种注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，流程步骤包括：(1)将紫杉烷类药物、磷脂、胆固醇、抗氧剂等脂质体组份溶于有机溶剂中混合均匀，(2)在保持一定温度(水套温度/水浴温度)条件下减压除去有机溶剂、得到干燥薄膜，(3)在一定物料温度的条件下，加入水化介质水化前述干燥薄膜得到脂质体粗体，并通过一定外加作用力实施降低水化后的混悬液粒径的优化操作，然后过滤除菌，得到脂质体混悬液，(4)所述均匀的脂质体混悬液经分装后进行冻干处理，即得所述紫杉烷类药物的脂质体冻干粉剂，其特征在于：

所述脂质体组份比例范围为磷脂3.6％～19％，胆固醇与磷脂的重量比范围1:7～38、优选1:8～11，抗氧剂含量不为零且上限(W:V)为0.002％，冻干保护剂含量比例范围(W:V)为5％～20％、优选10％～16％，所述冻干保护剂不得包含甘露醇，同时，所述紫杉烷类药物成份与磷脂重量比的范围是1:10～29、优选范围为1:19～22；

所述制备流程中，所述冻干保护剂可在步骤(1)中与其它组份同步加入混合，也可以在步骤(3)实施水化时和降低粒径的优化操作之前加入混合，或者在步骤(3)降低粒径的优化操作之后、过滤除菌之前加入混合，不同冻干保护剂加入方式须遵循的操作要求分别为：若仅在步骤(1)加入或在步骤(1)和(3)中分别加入，冻干保护剂总量应符合前述脂质体组份的冻干保护剂比例限定范围；若未在步骤(1)加入而仅在步骤(3)加入冻干保护剂，则优选在步骤(1)加入载体材料，所述载体材料可选用氯化钠、单糖、双糖其中之一或其两种以上混合物，其含量的重量比范围为5％～22％、优选比例范围为10％～20％，若所加入的载体材料中含有可用作冻干保护剂的成分，载体材料中该类成分的含量与冻干保护剂的合计总量不超过27％，且其中作为冻干保护剂加入的部分应符合前述脂质体组份的冻干保护剂比例限定范围；

所述制备流程中，所述步骤(2)水套温度/水浴温度和干燥薄膜温度均限于35.5℃-44.5℃区间，同时两者之间实际温度之差≤3.5℃；

所述制备流程中，所述步骤(3)操作过程中物料温度保持相对恒定，优选35.5℃-44.5℃区间，所述步骤(3)所得脂质体混悬液中有机溶剂残留不得大于0.5％。

2.根据权利要求1所述的注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)干燥薄膜的温度均限于38℃-42℃区间，同时水套温度/水浴温度等于或高于干燥薄膜温度且温差≤2℃。

3.根据权利要求1所述的注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)优化操作重复2次以上，优选3次至6次，所述通过一定外加作用力降低水化后的混悬液粒径的匀质操作技术方法优选微射流手段。

4.根据权利要求1所述的注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)过滤除菌操作采用0.5～0.22μm的滤过标准，且在冻干操作前至少有一次优化匀质操作采用0.22μm滤过标准。

5.根据权利要求1所述的注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)冻干操作的预冻温度不高于-40℃，第一次干燥温度优选范围为-5～-15℃。

6.根据权利要求1所述的注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述的磷脂为天然大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、鞘磷脂、氢化大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺等的一种或几种混合，优选单一采用天然大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

7.根据权利要求1所述的注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述冻干保护剂为葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖中的一种或几种混合，优选单一采用海藻糖。