[发明专利]一种注射用紫杉烷类药物脂质体冻干粉剂的制备方法及原料组方

说明书

本发明属于医药技术领域，具体提供一种紫杉烷类药物脂质体注射用冻干制剂的制备方法及相关组方，包括：将紫杉烷类药物、磷脂、胆固醇、抗氧剂等加入有机溶液，减压形成干膜，水化、匀质、冻干得脂质体粉末，使用前水化复原成脂质体混悬液。本发明是针对目标药物研发的特定指标导向工艺和组份配比方案，实现了理想的制剂参数管控效果，工业放大生产产品的复溶粒度200nm以下比例达93％，包封率＞90％，成品稳定性良好、可长期放置。

技术领域

本发明涉及一种紫杉烷类药物脂质体注射制剂制备方法及其中脂质体制剂组方，采用膜法制备紫杉烷类药物的脂质体冻干粉剂，属于医药技术领域。

背景技术

脂质体是一种类似生物细胞膜结构的脂类双分子层结构，在药剂学领域利用脂质体包裹药物后形成微小的封闭空心囊泡，可以具备人为设定的膜通过特性，从而实现不同的药动力学目的。脂质体可具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，可设定靶向性在体内可被生物降解，免疫原性小。同时，水溶性药物和脂溶性药物都可包埋运载，增加了药物利用的广泛性。通过细胞内吞融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免药物高浓度游离从而降低不良反应，有利于减少给药剂量，降低药物毒性，优秀的脂质体载药技术可调整药物缓释曲线进而影响药效持续时间，目前脂质体相关技术在药物的包载和内环境递送等方面应用价值已被广泛认同。

然而，目前世界范围内脂质体制剂实际应用的数量较少，主要存在问题为：①在制剂质量方面：既存在脂质体混悬液不稳定，长期放置易出现聚集、融合及泄露的问题，也存在天然磷脂易氧化、水解的问题，还包括抵御药物包裹后的理化性能干扰的难题等，因此除个别的特定药物制剂外，绝大多数药物的现有技术即使在实验室层面能成功制作出合格制剂，在量产中却难以满足药物制剂特别是注射用脂质体制剂的质量稳定性保障的要求；②在脂质体注射制剂制备领域，一类药物脂质体制剂的工艺和脂质体组份配方无法直接用于另一类药物，每一种药物都需要针对性开发的脂质体配方、工艺流程及参数方案，才能在放大生产后稳定地获得符合该药物临床适应症所需要的注射用产品性能。难溶性化合物由于其溶解性差，体内生物利用度低，临床使用难等问题，限制其使用，如何提高其有效性是药剂学一直研究的热点。脂质体技术虽然可以提高难溶性化合物的溶解度，但也存在质量不稳定、包封率低、难以符合药品上市要求的问题。目前常见的解决方案主要包括制备前体脂质体、优化处方工艺、加入表面活性剂等制备手段，但普遍存在投资巨大、产品质量差、包封率难提高的问题，这是至今本领域可实现商业量产的产品较少的客观原因；③本发明所针对的起效成分紫杉烷类药物本身具有一定毒性，制备脂质体注射制剂，可直接降低毒副作用，但临床应用中对紫杉烷类药物脂质体注射制剂的包封率、粒径和稳定性等产品参数范围有相当高的要求。除一些通用指标外，目前一般认为紫杉烷类药物脂质体注射制剂的成品质量的标准至少同时考察四个指标：①粒径参数：平均粒径不得大于500nm、200nm以下为优,大于1微米的粒子分布不得大于90％,不得出现大于5微米的粒子(包括合理存放的保质期内产品)；②包封率 90％以上；③标示量在90～110％范围内(合格即可)；④有关物质：总杂不得过1.0％，最大单杂不得过0.5％(总杂0.5％以下为优)。尽管参照其它药物脂质体注射制剂生产经验进行紫杉烷类药物脂质体注射制剂工艺研发活动很多，目前现有技术没有既符合临床产品技术要求、又符合商用成本要求的紫杉烷类药物脂质体注射制剂量产工艺技术方案。

本发明针对现有技术问题，经过大量实验研究，成功开发了一种成本适中、质量高、可稳定量产的紫杉烷类药物脂质体组合物配方及其制备工艺。本发明技术方案没有增加复杂的工艺流程，生产成本与一般脂质体冻干制剂生产相近，是针对目标药物研发的特定指标导向工艺和组份配比方案，实现了全部指标均符合临床应用标准的规模工业化生产制剂粒径匀度管控效果，工业放大生产产品的复溶粒度200nm以下比例不低于93％、包封率90％以上，具有很好的临床用药安全性。

发明内容

本发明技术方案包括专门为紫杉烷类药物研发一种可工业化量产的注射用脂质体冻干粉剂的制备工艺以及相关组方，具体如下：

所述注射用紫杉类药物脂质体冻干粉剂的制备工艺包括以下步骤：