[发明专利]1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法

说明书

本发明提供了一种1‑异丙基吡唑‑5‑硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，属于气相分析领域。本发明采用了DB‑624色谱柱，升温程序为起始温度60℃‑80℃，保持1min‑5min，随后以10℃/min‑20℃/min的升温速率升至200℃‑250℃，保持10min‑20min，所以，本发明能够有效分离多种常规溶剂与1‑异丙基吡唑‑5‑硼酸频哪醇酯合成反应中涉及的各个原料和产物，从而能够实现对多种1‑异丙基吡唑‑5‑硼酸频哪醇酯合成方法的反应体系进行中控。

技术领域

本发明涉及一种气相检测方法，具体涉及一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法。

背景技术

镰状红细胞病(SCD)是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病，会形成异常的镰状血红蛋白(HbS)。在脱氧状态下，HbS具有聚合或结合在一起的倾向，在红细胞内形成刚性棒状结构。聚合的棒状结构使红细胞变成镰刀状和不灵活，可导致毛细血管和小血管的堵塞。从儿童期开始，SCD患者由于血液无法顺畅流向器官，受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机，常导致心理和身体残疾。阻断的血流，加上溶血性贫血(红细胞的破坏)，最终可能导致多器官损伤和早期死亡。

沃塞洛托(Voxelotor，化合物I)是由Global Blood Therapeutic公司研发的用于治疗12岁及以上的患者的镰状红细胞病，该药物的作用机制是一种血红蛋白聚合抑制剂，能阻断聚合化以及由此导致的红细胞镰状化和被破坏。

沃塞洛托的结构式如下式所示：

根据文献报道，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(化合物II)是一种用于合成沃塞洛托的重要中间体。

现有技术中，并无合成该化合物的路线，申请人设计了如下路线：

步骤1，

步骤2，

在实际生产过程中，生产厂家可以根据实际的需求和生产情况使用不同的反应条件，尤其是会选择不同的反应溶剂，如步骤1的反应溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等多种溶剂，然而，由于不同的溶剂可能在检测中都会影响原料的出峰，从而影响对反应进度的判断，并且部分原料、杂质与溶剂之间的出峰时间较为接近，很难有效将其分离。因此，在现有技术中，为了监控不同的反应体系，往往需要使用不同的中控检测方法，这会给本以十分繁重的中控流程带来沉重的负担。

此外，最终产品通常是无法事先知晓是通过何种方法制备的，也无法提前知晓在制备过程中使用了何种溶剂，因此为了检测最终产品的纯度，也需要一种通用的可以鉴定多种路径合成的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯纯度的检测方法。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种通用的可以用于多种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成方法的中控方法。

本发明提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具有这样的特征：使用气相色谱法，气相色谱法的参数为：色谱柱为DB-624色谱柱，稀释剂为乙腈，升温程序：起始温度60℃-80℃，保持1min-5min，随后以10℃/min-20℃/min的升温速率升至200℃-250℃，保持10min-20min。

在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱法的参数为：色谱柱为DB-624色谱柱，稀释剂为乙腈，升温程序：起始温度80℃，保持2min，随后以10℃/min的升温速率升至240℃，保持20min。