[发明专利]胶束、核酸传递系统及鼻黏膜给药系统

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及胶束、核酸传递系统及鼻黏膜给药系统。本发明要解决的技术问题是基于传统的胶质瘤治疗方式效果不佳、其他给药手段侵入性大、血脑屏障影响药物在大脑聚集的技术问题。解决该技术问题的技术方案是提供了一种粘多糖包裹疏水化修饰的阳离子多肽形成的胶束作为核酸的递送载体，便于鼻黏膜给药治疗中枢神经系统疾病。本发明粘多糖包裹多肽形成的胶束可高效地将药物递送到细胞中；尤其是可高效地将siRNA经鼻腔给药，输送到中枢神经系统，避免了胃肠道降解和血脑屏障，增强药物在大脑中的聚集及治疗效果，具有很好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及胶束、核酸传递系统及鼻黏膜给药系统。

背景技术

由于鼻腔和颅腔在解剖学上具有独特的生理联系，因此鼻黏膜给药被认为是一种潜在的非侵入性的给药途径。相比于其他类型的给药方式，鼻黏膜给药的优势主要体现在：(1)能避免胃肠道降解和肝脏首过效应；(2)药物可以绕过血脑屏障直接聚集在大脑，增加药物的生物利用度；(3)减少药物的全身暴露，从而减少不必要的全身副作用。

RNA干扰是通过向细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA，使目标mRNA发生降解从而导致基因沉默的技术。小干扰RNA(siRNA)是长度为20～25个碱基对的非编码RNA，能对与之互补的mRNA序列进行酶切，从而使相应的蛋白无法表达，达到基因功能沉默的目的。数年来，各个国家的科研工作者潜心研究siRNA技术，截止现在为止，siRNA已经被用于治疗多种疾病，是一种极具潜力的治疗方式。

有效地将siRNA经鼻黏膜递送到大脑并发挥治疗作用是治疗中枢神经系统疾病的关键。由于鼻腔的特殊解剖生理结构，siRNA技术用经鼻黏膜给药还存在许多困难，主要表现在以下方面：(1)鼻黏膜表面有众多纤毛在向后摆动，将鼻黏膜表面的物质快速清除。药物给药后，清除半衰期大概是一刻钟；(2)鼻黏膜细胞间存在紧密连接，阻碍大分子药物进入；(3)鼻腔内存在许多酶，可能影响siRNA的稳定性。为解决这些问题，一些纳米级的递送载体被开发出来，以进一步增强经鼻到脑的药物递送。目前常用的siRNA递送载体可以大致分为病毒来源的和非病毒来源的载体，后者根据载体的组成不同分为以下三大类：脂质体、聚合物、和蛋白多肽类。其中，蛋白多肽类载体与其他载体相比具有更高的生物相容性，并且可以保护siRNA不被降解，促进内体逃逸，还可以在表面进一步修饰用于针对特定的细胞类型，具有潜在的应用前景。虽然目前siRNA的递送载体的研究用于静脉给药、皮下给药、瘤内给药等给药方式上已经取得了一定的效果，但是在鼻黏膜给药领域的研究还较少。因此有必要开发能用于鼻黏膜给药高效递送siRNA到中枢神经系统的载体，来达到治疗中枢神经系统疾病的作用。同时，为了获得更好的治疗效果，该载体还应该具有高效的帮助siRNA进入细胞的效果。增强细胞转染效率的传统方式通常有电穿孔、超声处理等方法。

粘多糖是含氮的不均一多糖，是构成细胞间结缔组织的主要成分。由于其较高的生物相容性和较低的细胞毒性，已被各种药物递送系统的制备。粘多糖可作为载体的修饰或组成材料之一存在，可能使修饰过后的载体具有肿瘤靶向性或其他功能特性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是制备一种可用于鼻黏膜给药的载体，用于传递治疗性siRNA到中枢神经系统并发挥治疗作用。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供了胶束。

该胶束为粘多糖包裹疏水化修饰的多肽所形成的核壳结构胶束；所述多肽的氨基酸序列为VQWRIRVAVIRK(SEQ ID No.1)，所述的疏水化修饰为在所述多肽的氮末端偶联疏水片段。

其中，上述胶束中所述的粘多糖是由糖醛酸和氨基己糖组成。

其中，上述的糖醛酸为D-葡萄糖醛酸、D-甘露糖醛酸、D-半乳糖醛酸、L-艾杜糖醛酸或L-古罗糖醛酸中的至少一种。

其中，上述的氨基己糖为N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰葡萄糖胺或N-乙酰-D-半乳糖胺中的至少一种。