[发明专利]一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂

说明书

本发明公开了一种己酮可可碱微球，其原辅料包括：其原辅料包括：己酮可可碱和缓释材料，己酮可可碱被包裹在缓释材料中，每1mg己酮可可碱微球中含有115‑150μg的己酮可可碱。本发明还公开了上述己酮可可碱微球的制备方法。本发明还公开了一种己酮可可碱长效制剂。本发明选择合适的缓释材料、合适的制备工艺、合适的溶剂、乳化剂等制得了己酮可可碱微球，其载药量高，可长效释放，药物的释放更接近零级释放，稳定性好；所述己酮可可碱微球可以作为己酮可可碱长效制剂使用，制备工艺简单。

技术领域

本发明涉及缓释药物技术领域，尤其涉及一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂。

背景技术

磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物，选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中具有广泛的应用。通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而升高细胞内cAMP的浓度，增加钙离子内流，产生正性肌力的作用，除了正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP的含量而具有扩血管的作用。

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取的可可豆碱再引入己酮基而得到的一种生物碱，分子式为C₁₃H₁₈N₄O₃，化学名称为3,7-二甲基黄嘌呤。作为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，己酮可可碱能改善脑和四肢的血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，降低周围血管阻力，但对血压无影响；还能通过改善受病理损害的红细胞变形能力，抑制血小板聚集和嗜中性粒细胞的黏附和激活，扩张微血管，减低血液粘滞度，使血液的流变特性得到改善，从而增加缺血局部的营养性微循环；还能改善缺氧组织的氧化能力，对支气管也有舒张作用。

己酮可可碱可以防止血栓栓塞性疾病及改善机体脏器的血液供应，临床上用于治疗外周血管疾病、脑血管疾病以及其他局部微循环障碍性的疾病。在各种己酮可可碱的制剂中，口服途径由于存在较大的首过效应，人体内实际生物利用度不高；普通的己酮可可碱注射液，采用

静脉注射或滴注，虽然克服了口服时由于首过效应造成生物利用度大幅降低(绝对生物利用度仅20％左右)的缺点，但注射液普遍存在半衰期短、需反复注射、血药浓度较高的情况，因而产生较重的不良反应，其发生率最高达到30％；每日需注射1-2次，最多时每日需要注射4次，大量的开放和随机对照研究表明，己酮可可碱常用剂量为600-1200mg/d，用药至少持续6周，用药周期较长，患者顺应性、依从性较低。因此，开发一种己酮可可碱的长效制剂是符合临床应用的前景和需求的。

但是，目前市面上长效制剂，普遍存在制备工艺复杂(工艺步骤较多、工艺过程较长)、载药量低、突释、稳定性差等问题，单个产品之间质量存在较大的差异。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂，本发明选择合适的缓释材料、合适的制备工艺、合适的溶剂、乳化剂等获得了己酮可可碱微球，其载药量高，包封率高，低突释，可长效释放，药物的释放更接近零级释放，稳定性好；所述己酮可可碱微球可以作为己酮可可碱长效制剂使用，制备工艺简单。

本发明提出了一种己酮可可碱微球，其原辅料包括：己酮可可碱和缓释材料，己酮可可碱被包裹在缓释材料中，每1mg己酮可可碱微球中含有115-150μg的己酮可可碱。

优选地，缓释材料为聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA-PEG-PLGA。

优选地，缓释材料的平均分子量为10000-100000。

优选地，缓释材料的平均分子量为10000-30000、30000-60000、60000-100000中的至少一种。

优选地，缓释材料是平均分子量为10000-30000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为30000-60000的PLGA-PEG-PLGA的组合物。