[发明专利]多取代中氮茚衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了多取代中氮茚衍生物的制备方法，该方法由卤代化合物和吡啶衍生物、喹啉衍生物或异喹啉直接制取的N‑取代吡啶鎓盐，在亚硝酸盐存在下和缺电子烯烃反应，制备出的多取代中氮茚衍生物，大大降低了现有技术制备多取代中氮茚衍生物的生产成本；工艺简单易行并且相对环保，可在宽松的反应条件作常规操作，安全可靠，适合较大规模合成；可为生物、农药和医药领域制备相关产品，提供来源充裕价格较低的多取代中氮茚衍生物。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及多取代中氮茚衍生物的制备方法。

背景技术

中氮茚衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和有机发光材料的必需品。例如：它是色素、除草剂、潜性磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒药物中的有效组分；另外，它还展示有抗分支杆菌的活性；它是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。近些年来又研究证实，中氮茚衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。其中，多取代中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物，具有多种特殊性能，且被用于多个领域。然而，现有技术中合成多取代中氮茚主要有两条路线。路线一，通过吡啶衍生物和卤代化合物制成吡啶鎓盐，之后和炔烃反应制成多取代中氮茚，该路线的主要问题是炔烃的价格、炔烃结构本身的限制以及炔烃的可得性存在较大的问题，使得使用该路线制取多取代中氮茚存在目标产物的结构多样性和可调性较差，同时成本非常高昂。路线二，也是通过吡啶衍生物和卤代化合物制成吡啶鎓盐，然后和缺电子烯烃在氧化剂的存在下，制取多取代吡啶。相对于路线一，路线二具有很大的优势，如烯烃结构相对炔烃丰富、价格低廉且易获取。但该路线使用的各种氧化剂均存在不同的问题。目前已报道的可用于该路线的氧化剂有如下几种：活性二氧化锰、四吡啶合钴重铬酸盐(TPCD)、重铬酸钾、醋酸铜、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，此外还有在铜催化下，利用氧气作为最终氧化剂的技术。其中活性二氧化锰和TPCD无法从市场上购买，需要自制。同时锰、铬和铜均是对环境有毒害的过渡金属，使用这些氧化剂不仅需要较高的物料成本，同时产物的纯化分离和和后续三废的处理都会极大的提高产品的成本。TEMPO不含过渡金属，但其是一种有毒的有机物，具腐蚀性，可经皮肤吸收，有强烈刺激性，同时价格高昂。在铜催化下，以氧气作为氧化剂合成多取代中氮茚的成本较低，同时也较其他路线更加环保。但此路线的问题是，在整个合成过程均在有机溶剂中发生，为了保证反应体系中有足够量的氧气，需要将大量的氧气和易燃易爆的有机溶剂在加热状态下混合。在反应规模很小的时候，风险也许可控，但如果需要较大规模制备产物时，这样的安全风险是不可能被允许的。因此，利用市场上可直接购买的不含过渡金属的、廉价的大宗化工产品为原料，在相对安全的生成工艺下，合成多取代中氮茚的方法具有广泛的市场需求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种多取代中氮茚衍生物的制备方法，该方法通过使用亚硝酸盐作为氧化剂，在安全的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并相对环保地合成多取代中氮茚衍生物。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

多取代中氮茚衍生物的制备方法，具体步骤如下：

a)将吡啶衍生物或喹啉衍生物或异喹啉衍生物与含α-甲基的卤代化合物在溶剂1或不含溶剂的体系中控制温度为50～100℃反应使吡啶环上的氮与卤代化合物发生季铵化反应生成N-取代吡啶鎓盐；

b)然后以亚硝酸盐为氧化剂，在溶剂2中，在温度为80～140℃下与缺电子烯烃发生反应，得到多取代中氮茚衍生物；

所述吡啶衍生物结构式如式Ⅰ所示，所述喹啉衍生物结构式如式Ⅱ所示，所述异喹啉衍生物结构式如式Ⅲ所示，所述卤代化合物结构式如式Ⅳ所示，所述N-取代吡啶鎓盐结构式如Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所示，所述的缺电子烯烃如Ⅷ所示，所述多取代中氮茚衍生物如Ⅸ、Ⅹ或Ⅺ；