[发明专利]一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法

说明书

本发明提供了一种对环境友好的4‑氨基‑2，6‑二甲氧基嘧啶的制备方法，以2‑甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯为初始原料，再无溶剂条件下进行环合反应得到4‑氨基‑2‑甲氧基‑6‑羟基嘧啶，经过三氯氧磷氯化反应得到4‑氨基‑2‑甲氧基‑6‑氯嘧啶，在经过甲氧化反应得到目标产物4‑氨基‑2，6‑二甲氧基嘧啶，反应步骤少，工艺操作更简单，产率有保障，适合工业化生产。本发明的制备方法，无需使用大量溶剂，在无溶剂条件下反应，安全性高，对环境友好。三氯氧磷使用量较小，并对过量的三氯氧磷进行回收处理，从而减小了废水处理的成本，对环境污染小。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种对环境友好的4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶制备方法。

背景技术

磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)是体内外抗菌作用最强的磺胺类药物，主要通过抑制细菌二氢叶酸合成酶而起到杀菌作用。具有抗菌、杀原虫双重功效，对弓形虫、附红细胞体、住白细胞原虫病、球虫病及革兰氏阳性菌和阴性菌等均有显著疗效，具备良好的市场前景。而4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶则是磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)的关键中间体，4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，CAS号：3289-50-7，化学式为C₆H₉O₂N₃，分子量155.15，淡黄色粉末，其结构如下：

巴比妥酸法是较为早期提出的一种合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法，其反应过程如下：

巴比妥酸法是用三氯氧磷作用于巴比妥酸生成三氯嘧啶，然后再进行氨化可得4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-2,6-二氯嘧啶，两者分离后进行甲氧基化，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，或者不分离氨化产物直接甲氧基化再进行分离。但2，4，6-三氯嘧啶氨化过程中选择性较差只有1/3产物是4-氨基-2，6-二氯嘧啶，另外的2/3的副产物为2-氨基-4，6-二氯嘧啶，其分离提纯困难，最后的产率较低。因此，该方法在工业化生产无意义。

另有《医药工业》(1960，15(2))报道了以氰基乙酸甲酯与尿素为原料合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法，其反应过程如下：

该方法是利用氰基乙酸甲酯与尿素缩合后，三氯氧膦氯化后，再经甲醇钠得到4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。但该方法在合成过程有两个羟基需要氯化，因此显著增加了三氯氧磷的使用量，而三氯氧磷是一种高毒性的物质，大量使用加剧了安全隐患，也增加了环境污染的问题。

基于上述合成方法的局限性，现有专利技术也公开了一些不同的合成方法，如申请号为CN201811268244.2的中国发明专利，提出了一种合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其反应过程如下：

该专利技术是以丙二腈为原料，质子化醚化，腈基化，路易斯酸催化的质子化关环获得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。该方法避免了采用三氯氧磷造成的安全和环境污染的问题，但对反应条件要求苛刻，用到的氨基腈仍然是毒性较大的原料，同样存在自身分子内反应，存在分离提纯难，增加了工艺难度的问题。

另外也有利用4,6-二氯嘧啶-5-甲酸为原料，经氨解、氯化、脱羧、甲氧基化得到4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的方法，其反应过程如下：

但该方法的原料4,6-二氯嘧啶-5-甲酸价格较高，且该方法的反应步骤长，成本高，还需要用到氯气，也存在一定安全风险。

可见，现有技术对合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的方法进行了诸多研究和改进，但仍然有寻求提高安全环保性、简化工艺、降低成本、提高收率等方面的需求和改进的空间。

发明内容