[发明专利]阿伐可泮中间体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种阿伐可泮中间体（式I化合物），该化合物可以作为阿伐可泮原料或中间体以合成阿伐可泮。本发明还提供阿伐可泮中间体式I化合物的制备方法，经过3步反应得到目标产物阿伐可泮中间体式I化合物，整个路线设计新颖，避免了现有技术采用的手性拆分过程，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。

技术领域

本发明涉及阿伐可泮，具体涉及阿伐可泮中间体及其制备方法和用途。

背景技术

阿伐可泮是美国凯莫森特里克斯股份有限公司开发的治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎药物。严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎是一种罕见的累及小血管的全身性自身免疫性疾病。此前数十年，糖皮质激素被用于治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎，虽然随着治疗方法的不断优化，患者的预后得以改善，但长期使用激素产生的器官损害和其他毒性反应威胁着患者健康。阿伐可泮Ⅲ期临床试验数据表明，阿伐可泮治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎的患者26周缓解效果与泼尼松相似，而治疗52周持续缓解效果明显优于泼尼松。因此，阿伐可泮能减少糖皮质激素的使用甚至代替激素，将开创一个新的治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎的时代。

阿伐可泮结构式如下：

CN106999481A公开了阿伐可泮的制备方法，该方法不仅制备步骤冗长，而且需要使用二甲苯酰基-L-酒石酸拆分，终产物收率低。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种化合物(式I)，该化合物可以作为阿伐可泮原料或中间体以合成阿伐可泮。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

式I化合物，具有如下结构式：

其中R₁为卤素；R₂为COR₄；R₄为卤素或OC₁-C₆的烷氧基。

在一个实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。

在一个实施方案中，所述OC₁-C₆的烷氧基选自甲氧基或乙氧基。

在一个实施方案中，R₁为氟。

在一个实施方案中，R₄为甲氧基。

在一个实施方案中，R₁为氟；R₂为COR₄；R₄为甲氧基。

在一个实施方案中，本发明还提供式I化合物在作为阿伐可泮原料或中间体中的用途。

在一个实施方案中，I化合物可能在阿伐可泮终产物中作为杂质出现，因此本发明还提供式I化合物在作为阿伐可泮杂质对照品中的用途。

式II化合物，具有如下结构式：

其中R₁为卤素；R₂为COR₄；R₃为硝基或氨基；R₄为卤素或OC₁-C₆的烷氧基。

在一个实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。