[发明专利]一种化合物及其制备方法、该化合物制备胞磷胆碱的方法、应用

说明书

本发明公开一种化合物及其制备方法、该化合物制备胞磷胆碱的方法、应用，所述化合物结构式如II所示；该化合物制备胞磷胆碱的方法操作简单可控、反应后处理方法简单，产率高、纯度高，能有效的提高原料药的质量，降低药物不良反应，原料药的成本较低、绿色环保，利于工业扩大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种化合物及其制备方法、该化合物制备胞磷胆碱的方法、应用。

背景技术

胞磷胆碱(Cytidine Diphosphate Choline，CAS：987-78-4)；化学中文名：[[(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧杂环丁-1-基)-3，4-二羟基戊环-2-基]甲氧基-氧化磷酸]2-(三甲胺基)乙基磷酸酯，其具有如式I所示的化学结构，

胞磷胆碱作为磷脂等细胞膜磷脂生物合成的中间体，促进乙酰胆碱等关键神经递质的释放。它是一种注射性神经保护剂，1967年从武田推出，用于治疗缺血性中风后的脑梗死，1968年由西班牙菲尔若(制药)集团研制用于治疗脑血管病，1971年从惠氏制药(现为辉瑞)推出，用于治疗帕金森病。该药物被认为具有多种急性和长期的作用机制，可以限制中风所致的脑损伤，包括通过防止有毒游离脂肪酸的积累来限制梗死范围；通过提供胞苷和胆碱促进脑功能的恢复，这是形成神经细胞膜所必需的两种关键前体，以及促进乙酰胆碱的合成。

胞磷胆碱主要用于治疗头部受伤和与脑部手术相关的意识障碍；脑梗塞的情况下急性期意识障碍；中风后偏瘫；胰腺炎胞。辅助治疗帕金森综合征：与抗胆碱药合用对震颤有效；神经性耳聋和耳鸣等。

胞磷胆碱的合成方法主要分为生物合成法和化学合成法两大类。现有技术中，无论是生物合成法或是化学合成法，都存在收率不高、易产生二聚合物(CP2C)、分离纯化方式繁琐、原料药的晶体稳定性差(易降解成CMP杂质)、“三废”多等问题。

生物发酵的方法涉及到生物系统，其催化活性波动大，预测性差，可控性低，转化率不稳定等工艺问题，使得分离纯化困难，“三废”量大，从而使得生产成本较高等问题。另外，生物发酵和化学合成相比，其原料药的杂质谱比合成产品更为复杂和难以预料，从控制药品的安全性看，采用化学合成方法在这方面更有优势。从现有的化合成技术来看，采用化合成法生产胞磷胆碱已公开的方法中产率少有超过60％的，普遍存在反应转化率低，反应副产物多的问题。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种化合物及其制备方法、该化合物制备胞磷胆碱的方法、应用，制备方法操作简单可控、反应后处理方法简单，产率高、纯度高，能有效的提高原料药的质量，降低药物不良反应，原料药的成本较低、绿色环保，利于工业扩大生产。

为解决以上技术问题，本申请提供的技术方案是一种化合物，具有式Ⅱ所示结构，

本发明提供了一种式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括：

(1)将式1所示化合物、三氯氧磷、4-二甲氨基吡啶反应，得到式IV所示化合物；

(2)将所述式IV所示化合物与吡咯烷进行缩合反应，得到式II所示化合物；

优选地，吡咯烷为四氢吡咯。

本发明合成路线：

本发明提出了其一种可能的机制，即POCl₃最初被DMAP活化形成磷酰吡啶鎓中间体，然后加入式1所示化合物首先形成混合酸酐。一旦混合酸酐形成，它迅速与DMAP反应形成酰基吡啶鎓，然后与四氢吡咯吡咯进行缩合反应，得到式II所示化合物。

优选地，所示步骤(1)反应温度为-10～0℃。

优选地，所示步骤(1)反应时间为0.5～2h。