[发明专利]大黄酰胺衍生物及其制备方法和应用、RECQL4特异性表达的肝癌抑制剂

说明书

本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及大黄酰胺衍生物及其制备方法和应用、治疗RECQL4特异性表达的肝癌药物。本发明提供的大黄酰胺衍生物，具有式I～IV所示结构式。本发明提供的大黄酰胺衍生物对RECQL4高表达的肝癌细胞SNU‑398的增殖具有较强的抑制作用。本发明为开发新的抗RECQL4高表达肝癌药物，以及临床个性化治疗RECQL4高表达的肝癌提供了科学实验数据。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及大黄酰胺衍生物及其制备方法和应用、RECQL4特异性表达的肝癌抑制剂。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是一种原发性肝部恶性肿瘤。研究显示，HCC的发病原因较为复杂，患病人数和死亡人数也在逐年增加，除了种族和遗传背景外，全世界HCC发生的主要原因各不相同，肝炎病毒，脂肪肝，自身免疫性肝病以及真菌代谢产物黄曲霉毒素B1的摄入、DNA发生损伤等均可能导致HCC发生。但是基因组的不稳定性是癌症发生的主要特征，RECQ解旋酶是DNA解旋酶成员中的一员，在维持基因稳定性方面发挥重要作用。RECQ解旋酶家族包括RECQ1、WRN、BLM、RECQL4和RECQ五种蛋白。RECQL4异常低表达与癌症易感性和早衰有关，RECQL4上调与癌症发生和转移有关。体外实验表明RECQL4可以与BLM发挥协同作用，增加细胞周期的S期的解旋酶活性，增加核基因组稳定性。RECQL4可以调节染色体发挥正常功能，提高线粒体的稳定性，使人体基因维持正常状态。当RECQL4表达异常或缺失，细胞中活性氧水平明显增高，并且线粒体DNA氧化损伤修复能力大大降低，表明人类RECQL4在DNA复制启动过程中起着重要作用。

因此，在RECQL4表达水平上调的HCC患者中，沉默或抑制RECQL4的功能，抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡也可能是一种新的抗癌治疗方法，对RECQL4蛋白表达进行靶向控制可能发挥治疗肝癌的作用。

目前尚没有以RECQL4作为靶点筛选抑制肝癌细胞增殖的抑制剂的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了大黄酰胺衍生物及其制备方法和应用、RECQL4特异性表达的肝癌抑制剂，本发明提供的大黄酰胺衍生物对RECQL4高表达的肝癌细胞的增殖具有较强的抑制作用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种大黄酰胺衍生物，具有式I～IV所示结构中的任意一种：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇独立地为甲基或乙基；R₆为C_1～4直链烷基。

优选的，具有式I-1、式I-2、式II-1、式II-2、式III-1、式III-2或式IV-1所示结构：

本发明提供了上述技术方案所述大黄酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将大黄酸、反应物1～反应物3中的任一种、偶联剂、酰化催化剂、有机碱和有机溶剂混合进行酰胺化反应，得到所述式I～式IV所示结构的大黄酰胺衍生物；

将大黄酸、反应物4、偶联剂、酰化催化剂和有机溶剂混合进行所述酰胺化反应，得到式IV所示结构的大黄酰胺衍生物；

所述反应物1为的盐酸盐；所述反应物2为的盐酸盐；所述反应物3为所述反应物4为

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇独立地为甲基或乙基；R₆为C_1～4直链烷基。