[发明专利]常山酮衍生物及其药物组合物和用途

说明书

本申请涉及一种常山酮衍生物及其药物组合物和用途，该常山酮衍生物如式I所示，其中m为1至4，n为1至10，A为H或检测标记物，例如生物素标记物。本申请还涉及包含式I的常山酮衍生物的药物组合物及其治疗癌症的应用。式I。

技术领域

本文涉及药物化学，特别是一种常山酮衍生物及其药物组合物和用途。

背景技术

食管癌是我国第三常见的恶性肿瘤，死亡率位居第四位，其中，超过90%的食管癌病理类型为鳞状细胞癌（Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F etal. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016; 66: 115-132.）。至今食管癌病因不明，由于其发病隐匿、早诊率低、解剖位置复杂等原因，大部分患者初诊时已处于中晚期，大多已失去最佳治疗时机。而且其进展较快，侵袭性强，以化疗及靶向治疗为主的综合治疗是其主要治疗手段，但患者总体五年生存率低（19%），预后较差（Liao XY,Liu CY, He JF, Wang LS, Zhang T. Combination of checkpoint inhibitors withradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma treatment: A novelstrategy. Oncol Lett 2019; 18: 5011-5021）。食管鳞癌作为我国的特殊癌种，在我国主要有河北省涉县、河南省林州、河北省磁县等高发地（He YT, Li DJ, Liang D, Jin J,Wen DG, Chen WQ et al. [Estimated of esophageal cancer incidence andmortality in China, 2013]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2017; 39: 315-320），目前已成为严重危害我国人民生命健康的疾病之一。

近年来，中医药在多种疾病的预防、治疗及抗肿瘤的作用逐渐受到重视。目前已有国内外多项研究和临床实践证实，从自然环境及动植物体内提取的多种天然产物中的活性成分，如姜黄素、杨梅素、香叶素和三烯醇(T3)等具有预防及抗肿瘤作用（Subramaniam S,Selvaduray KR, Radhakrishnan AK. Bioactive Compounds: Natural Defense AgainstCancerBiomolecules 2019; 9）。可以采用中西药联合的策略来共同发挥治疗肿瘤、增强免疫力、减少毒副作用、预防复发等治疗作用（Lin WF, Lu JY, Cheng BB, Ling CQ.Progress in research on the effects of traditional Chinese medicine on thetumor microenvironment. J Integr Med 2017; 15: 282-287.）。

发明内容

常山酮（Halofuginone，HF）是一种最初从植物常山中分离的生物碱——常山碱的衍生物。近年来，由于其广泛的有益生物活性，引起了人们的关注。其中包括抗疟疾，癌症，纤维化相关的疾病和自身免疫性疾病等作用，但其毒副作用大。

本申请的发明人将常山酮加以改造为PEG化常山酮，减低毒性，应用于食管鳞癌细胞株及小鼠PDX模型中，观察其对食管鳞癌细胞活力、增殖、迁移能力的影响，并探究其作用机制，为开拓临床治疗癌症的新药提供思路。

本申请提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，

式I

其中m为1至4，n为1至10，A为H或检测标记物。