[发明专利]咪唑并吡啶衍生物及其用途

说明书

本发明为咪唑并吡啶衍生物及其用途，提供一个咪唑并吡啶衍生的GLP‑1受体激动剂化合物，2‑((4‑(6‑((4‑氰基‑2‑氟苄基)氧基)吡啶‑2‑基)哌啶‑1‑基)甲基)‑3‑(氧杂环丁烷‑2‑基甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑甲酸，其制备方及制药用途，所述的化合物能用于制备治疗或预防GLP‑1介导的疾病及相关疾病。本发明进一步了提供2‑(羟甲基)‑3‑(氧杂环丁烷‑2‑基甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑羧酸甲酯及其制备方法，所述的咪唑并吡啶羧酸甲酯也可作为药品的合成中间体。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及GLP-1受体激动剂化合物及制备方法，以及所述化合物在用于制备治疗或预防GLP-1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

背景技术

咪唑并吡啶是典型的含氮杂环化合物，广泛的存在于天然产物的药物中。咪唑并吡啶及其衍生物被广泛应用于新药研发领域，包括血液疾病、肿瘤、神经系病、内分泌疾病、消化系统疾病等，目前已有多种咪唑并吡啶骨架的药物被应用于临床。

关于咪唑并吡啶及其衍生物的合成方法有诸多报道，例如以吡啶环化合物为基本骨架构造咪唑环，或者以咪唑环化合物为基本骨架构造吡啶环。

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，分为I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病是成人发病型糖尿病，由于胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌缺陷引起的以慢性血糖升高为主要表现的内分泌疾病。II型糖尿病患者占糖尿病患者90％以上。根据全球糖尿病地图显示，2017年全球约有4.25亿糖尿病患者，其中中国糖尿病患者位居世界第一，数量约为1.144亿。预计到2045年，全球将有6.29亿糖尿病患者。可见，糖尿病是全球都十分普遍的慢性病。

目前可用于治疗II型糖尿病的主要有以下几类药物：促胰岛素分泌剂，二甲双胍类，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素增敏剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，GLP-1受体激动剂，胰岛素及其类似药物等，其中胰岛素及GLP-1受体激动剂是最有效的糖尿病治疗药物之一，胰岛素制剂仍然是全球使用量最多的糖尿病用药，约有30-40％的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素，GLP-1制剂主要有艾塞那肽，利拉鲁肽，索马鲁肽等，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。但是目前胰岛素制剂和GLP-1制剂基本上都是多肽类药物及注射制剂，即便是口服索玛鲁肽，在用药上仍有诸多限制，因此仍有必要进一步开发GLP-1受体的小分子激动剂药物。

GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，并且以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌，因而没有低血糖风险。GLP-1能够增加β细胞产生胰岛素的量，提高β细胞对葡萄糖的反应性。GLP-1可以延缓胃排空，减少食物摄入，因而具有减轻体重的功效。此外，GLP-1还具有心脑血管获益的独特效果。GLP-1受体激动剂在临床应用中被定位于介于口服降糖药和胰岛素之间的过渡阶段使用，并且可与其它药物联用，成为过去五年增长最快，也是未来最具成长潜力的降糖药物。

和II型糖尿病相关的其他病症包括糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(糖尿病性视网膜病变、与糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变、肥胖症、高血压。

发明内容

本发明提供了式I化合物2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，

及其药学上可接受的盐。

本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐在治疗中可以单独使用或与至少一种其他治疗剂结合使用。

本发明提供了一种药物组合物，其含有式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，以及一种或两种以上其他治疗活性成分。