[发明专利]一种普瑞巴林缓释片及其制备方法

说明书

本发明提出了一种普瑞巴林缓释片，其特征在于，包括活性成分普瑞巴林、溶胀剂、不溶性骨架材料、凝胶剂以及润滑剂；其中，所述凝胶剂为卡波姆、多糖以及羟丙甲纤维素中任意一种或几种的组合；以质量分数计，包括活性成分29.33％，溶胀剂22.44‑43.33％，不溶性骨架材料21.69％，凝胶剂5.15‑26.04％以及润滑剂0.49％。本发明提供了一种普瑞巴林缓释片，可在与胃液接触后快速漂浮，达到胃内滞留的目的，一方面延长了药物在特定吸收窗的停留时间，有助于增加药物疗效；另一方面药物在血浆中的有效浓度作用时间延长，能够满足一天服用一次的要求，从而避免或减小了血药浓度大幅度波动，降低毒副作用，提高患者治疗的顺应性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种普瑞巴林缓释片及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是一种γ氨基丁酸类似物。可通过与突触前神经元的电压依赖性钙离子通道的α2δ亚单位结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的释放，由于钙离子通道阻断剂能够有效抑制神经元过度兴奋、神经递质释放，因此产生镇痛作用。临床主要用于治疗外周神经痛。

目前，国内上市销售的普瑞巴林剂型有口服溶液和胶囊剂，均为速释制剂。用于上述适应症的治疗时均需每日给药2-3次。普瑞巴林为BCS分类系统I类药物，具有高度溶解特点，每日2-3次的给药方案会造成明显的血药浓度波动，从而出现由峰谷现象引发的药物毒副作用。

临床研究表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收。表明普瑞巴林的平均吸收窗约为6小时或更短，因此若将普瑞巴林制备成常规的缓控释剂型，超过6小时后制剂通过结肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收。因此，受普瑞巴林在胃肠道中的吸收具有特定的短的窗口的限制，以及为了提高患者的顺应性，保证药物的持续稳定释放，需要开发一种能够较长时间滞留胃部的普瑞巴林缓控释制剂。

目前已公开的专利文献中，涉及普瑞巴林及其药学可接受的盐为活性成份制备缓释制剂的文献如下：

专利CN103702664B公开了一种具有两相控释系统的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，所述第一控释相均匀分散于所述第二控释相中，其中所述缓释片在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态维持至少12小时。其中，所述缓释片由以下方法制备：(a)粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及(b)将步骤(a)中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。

该专利通过将用于控制普瑞巴林的释放同时促进漂浮性的第一控释相均匀分散于同时具有溶胀性和漂浮性的第二控制相中使得制备的普瑞巴林缓释制剂可以稳定地同时显示“溶胀性”和“漂浮性”，从而实现了有效的胃滞留和最小化个体差异。由于该专利的制备方法提到的原料药为粒化普瑞巴林，即需对原料进行粒化处理。该粒化操作是采用湿法造粒工艺，粘结剂为羟丙基纤维素的乙醇水溶液，其中高分子量的羟丙甲基纤维素参与了粒化过程。羟丙甲基纤维素的分子量越高粘性越大，与物料一同湿法制粒极易出现制粒不均匀，局部过湿，粘结成块的情况，进一步地会影响干燥效率。因此该工艺不适用于商业化生产。

专利CN104840443B公开了一种药物组合物，包含活性成分普瑞巴林或其药学上可接受的盐、基质形成剂和溶胀剂，所述基质形成剂为聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，所述溶胀剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚氧乙烯之一或其任意组合；该组合物含有下述物质作为赋形剂：(1)聚醋酸乙烯酯和聚维酮的混合物，其比例是组合物的20-50％/片；(2)交联羧甲基纤维素钠，其比例是组合物的15-50％/片；(3)卡波姆，其比例是组合物的1-10％/片；(4)聚氧乙烯，其比例是组合物的5-30％/片。