[发明专利]两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用

说明书

本发明提供了一种两性霉素B亲水性多肽衍生物的及其应用。具体地，本发明提供了式I的两性霉素B亲水性多肽衍生物，具有由天然氨基酸组成的亲水性肽链，与两性霉素B相比，具有更高的水溶性和更低的毒性，从而更容易成药，且更安全。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类两性霉素B亲水性多肽衍生物的及其应用。

背景技术

近年来，系统性真菌感染引起越来越多的健康问题，导致全世界每年160万人死亡，其中30-40％是念珠菌感染，20-30％是散播性隐球菌感染。这些感染在免疫功能紊乱的病人中十分常见，尤其是经历抗癌化疗、器官移植、长期使用激素或感染艾滋病的人。现存的抗真菌药物种类很少，并有许多不足，包括抗真菌效果弱、抗真菌谱窄、较强的毒副作用和药物-药物相互作用等，这些缺点严重限制了抗真菌药物的使用。

两性霉素B(AmB)是从结节链霉菌(Streptomyces nodosus)中分离提取得到的一种多烯大环内酯类抗真菌药物。自1955年至今，AmB一直被广泛用于系统性真菌感染的治疗，被认为是抗真菌药物的“金标准”。然而，AmB具有诸多缺点，包括不溶于水、结构不稳定和容易形成聚集体。更为严重的是AmB有很强的毒副作用，尤其是肾毒性，极大限制了其使用剂量，因此系统性真菌感染的死亡率仍然接近50％。

因此，本领域急需提供更多易于成药、毒副作用小的抗真菌化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用。本发明将亲水性多肽与AmB共价接枝，获得AmB衍生物，克服AmB溶解性差和较大毒副作用等缺点，实现更高的水溶性和更好的抗真菌选择性。

本发明第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物、或其药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₂选自下组：

1)R₁和R₂都包含亲水性多肽；或

2)R₁包含亲水性多肽，R₂为H；或

3)R₂包含亲水性多肽，R₁为-OH、C1-4烷氧基、C2-4烯基氧基、C1-4炔基氧基或苯氧基；

当R₁包含亲水性多肽时，所述亲水性多肽的N端与相连的C＝O通过形成酰胺键直接相连，或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连；

当R₂包含亲水性多肽时，所述亲水性多肽的C端与相连的-NH-通过形成酰胺键直接相连，或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连；

所述亲水性多肽各自独立地为由1-20个独立地选自下组的氨基酸形成的肽链：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；且所述亲水性多肽中，丝氨酸占氨基酸总数的40-100％。

在另一优选例中，所述连接基团独立地选自下组：-C₁-C₅烷基的酰胺基团、半胱氨酸-马来酰亚胺基-C₁-C₅烷基、叠氮-炔基-C₁-C₅烷基、醛基-氨基-C₁-C₅烷基。

在另一优选例中，所述亲水性多肽中，丝氨酸占氨基酸总数的50-100％、80-100％，如60％、70％、80％、90％或100％。

在另一优选例中，所述亲水性多肽中每个氨基酸独立地为L构型或D构型。

在另一优选例中，所述亲水性多肽具有与羧基反应的-NH₂端基。