[发明专利]一种N取代的噻唑杂环类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种N取代的噻唑杂环类化合物，尤其涉及2‑苯亚氨基‑N‑异丙基‑5‑(4‑二甲氨基苯亚甲基)噻唑‑4‑酮，本发明还提供了该化合物作为芳香烃受体拮抗剂的应用。实验证实，本发明所述化合物在10μM的浓度下能有效的抑制TCDD引起的小鼠肝癌细胞中芳香烃受体下游靶基因的相关外源物质代谢酶CYP1A1的基因、蛋白表达上调。提示该化合物以芳香烃受体为靶点，可以有效阻断芳香烃受体信号通路的激活，减少多芳环类污染物通过芳香烃受体信号通路对机体造成的伤害，具有广泛的临床应用前景和经济开发价值。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种N取代的噻唑杂环类化合物及其应用，尤其涉及2-苯亚氨基-N-异丙基-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)噻唑-4-酮及其作为芳香烃受体拮抗剂的应用。

背景技术

二噁英类化合物是环境中普遍存在的持久性有机污染物，具有半挥发性、生物累积性、持久性和毒性等特点。主要产生于工业生产和垃圾焚烧的过程中，由于其稳定的化学结构和较高的脂溶性，广泛地分布于空气、土壤和水体等自然环境中。食物链富集是该类化合物在人体赋存的主要途径，严重危害人类健康，在世界范围内一直备受关注，针对其毒性效应和致毒机制的研究是学术界的研究重点。因此针对二噁英类物质的毒性效应的阻断及其机制研究是我国环境健康研究的重点。

作为“斯德哥尔摩国际公约”的缔约国之一，我国目前正在逐步削减二噁英等持久性有机污染物的排放，从污染源着手降低人们的暴露风险，但是既往暴露的效应仍然会长期存在。因此从生物体出发，开展毒性拮抗或阻断方面的研究对于其公共健康负面效应的防控具有重要的意义。有研究表明利用芳香烃受体(AhR)拮抗剂来阻断二噁英类的致毒效应的研究已经取得了初步进展，并广泛的应用于二噁英毒理机制的研究中。但这类拮抗剂对二恶英效应的阻断作用具有配体依赖性，部分阻断AhR信号通路后，二噁英类污染物是否还会激活其他的致毒信号通路尚无定论；不仅如此，关于此类化合物对人体其他方面的生物效应研究还有待深入。因此，对现有的具有较高生物安全性的药物进行衍生化设计并筛选具有对抗二噁英类物质毒性效应的化合物是一种行之有效的方法。五元噻唑类杂环化合物是含氮杂环的重要组成成分，在农药，医药等领域得到了广泛的使用。该类化合物作为AhR拮抗剂具有生物安全性高，配体结合特异性强等特点，可广泛的应用于二噁英类化合物所引起的毒性效应阻断研究。

针对上述内容，要寻找以芳香烃受体为靶点来阻断二噁英类毒效应的化合物，首先需要确定该化合物是否可以阻断二噁英类化合物对芳香烃受体信号通路的激活，通过检测该化合物是否可以通过信号通路阻断由二噁英同系物中的最毒化合物2,3,7,8-四氯二苯并-对-二噁英(2,3,7,8-TCDD)对下游相关基因(CYP1A1、CYP1B1等)和相关蛋白表达水平(CYP1A1、CYP1B1等)上调的方法即可确认该化合物是否是芳香烃受体拮抗剂。通过阻断TCDD激活芳香烃受体信号通路，可以维持下游靶基因(如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1等)的相关外源物质代谢酶的稳态，降低过度代谢外源性毒物过程中产生的大量自由基，减少细胞核基因的突变可能，从而保护机体不过度代谢外源性毒性，维持细胞稳态。同时间接促进机体对二噁英类污染物的外排。鉴于此，确定化合物是否为芳香烃受体拮抗剂对寻找以芳香烃受体为靶点的二噁英类致毒效应阻断剂尤为重要。经权威机构检索查新，2-苯亚氨基-N-异丙基-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)噻唑-4-酮及其作为芳香烃受体拮抗剂的应用尚未见文献报道。

发明内容

针对目前对阻断二噁英类污染物毒效应的研究需求，本发明的目的在于提供一个新型噻唑杂环类衍生物，即2-苯亚氨基-N-异丙基-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)噻唑-4-酮以及该化合物作为芳香烃受体拮抗剂的应用。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种N取代的噻唑杂环类化合物，所述化合物是2-苯亚氨基-N-异丙基-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)噻唑-4-酮，其结构如式(I)所示：