[发明专利]一种Tafamidis的合成方法

说明书

本发明提供了一种由3‑烷基‑6‑氨基苯酚和3,5‑二氯苯甲酸制备Tafamidis的合成方法。以廉价易得的3‑烷基‑6‑氨基苯酚和3,5‑二氯苯甲酸为原料，通过环化和氧化两个步骤即可合成Tafamidis，缩短了反应步骤，提高了反应产率，合成成本低，避免了传统方法中酰化试剂和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的使用，解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，为Tafamidis的合成提供了一种更加经济绿色的路径，具备工业应用价值。

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Tafamidis的合成方法。

【背景技术】

人体TTR基因突变会导致转甲状腺素蛋白型淀粉样物质沉积于心脏，临床表现为进行性的周围神经、自主神经病变及不同程度的内脏器官淀粉样蛋白质病变。这一疾病被称为遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(TTR-FAP)，是一种恶性的致死性染色体显性遗传病罕见病。Tafamidis是目前唯一治疗此类疾病的药物，其可将患者的死亡风险降低30％，还能将药物服用者心血管相关疾病住院率降低32％。2020年10月09日，辉瑞在中国提交的氯苯唑酸(Tafamidis)软胶囊上市申请已成功获得国家药监局批准上市；且该药品在2020年的全球销售额已高达12.88亿美元。

目前关于Tafamidis传统的合成是以4-氨基-3-羟基苯甲酸和3,5-二氯苯甲酰氯为原料经酰化、酯化、环化，最后水解生成目标产物。然而该方法在反应过程中需要使用三甲基硅重氮甲烷(TMS-CHN₂)、强酸强碱及有毒溶剂，反应存在较大的安全隐患和环境污染问题，且产率仅为8％；这些问题极大限制了其在工业上的应用。【参考文献：(a)Yuan,S.；Yu,B.；Liu,H.-M.Eur.J.Med.Chem.2020,112667.(b)Beyer,P.H.Recueil des TravauxChimiques des Pays-Bas 1921,40,621.(c)G.Said,S.Grippon,P.Kirkpatrick,NatureReviews Drug Discovery 2012,11,185.(d)Razavi,H.；Palaninathan,S.K.；Powers,E.T.；Wiseman,R.L.；Purkey,H.E.；Mohamedmohaideen,N.N.；Deechongkit,S.；Chiang,K.P.；Dendle,M.T.A.；Sacchettini,J.C.；Kelly,J.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2758.(e)Bulawa,C.E.；Connelly,S.；DeVit,M.；Wang,L.；Weigel,C.；Fleming,J.A.；Packman,J.；Powers,E.T.；Wiseman,R.L.；Foss,T.R.；Wilson,I.A.；Kelly,J.W.；Labaudinière,R.Proceedings of the National Academy of Sciences 2012,109,9629.(f)Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；Nature Publishing Group:Tafamidis.2012.(g)Corazza,A.；Verona,G.；Waudby,C.A.；Mangione,P.P.；Bingham,R.；Uings,I.；Canetti,D.；Nocerino,P.；Taylor,G.W.；Pepys,M.B.J.Med.Chem.2019,62,8274.(h)Kumar,D.；Jacob,M.R.；Reynolds,M.B.；Kerwin,S.M.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3997.】

针对上述方法的不足，开发在以简单易得的3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸为原料合成Tafamidis的有效方法具有重要意义，具有反应步骤少，易操作，产率高等优点，有巨大的工业应用价值。

【发明内容】

本发明的目的是开发一种以3-烷基-6-氨基苯酚和3,5-二氯苯甲酸为原料高转化率地合成Tafamidis的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：