[发明专利]一种氘代二氟甲基取代的硒代苯基磺酸酯及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种氘代二氟甲基取代的硒代苯基磺酸酯及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。所述制备方法包括以下步骤：制备中间产品BnSeCF₂D：有机溶剂中加入氢化钠、苄硒醇进行反应；将碱性重水溶液加入反应液，后加入二氟卡宾试剂进行反应，得中间产品BnSeCF₂D；制备氘代二氟甲硒基试剂：将步骤一所得BnSeCF₂D与Cl₂的氯仿溶液进行反应，然后向反应液中加入苯亚磺酸钠继续进行反应，即得PhSO₂SeCF₂D。本发明通过氢化钠与重水的搭配使用，首次合成出具有极高氘代水平的“SeCF₂D”试剂，氘代率达到96%；本发明的氘代二氟甲基取代的硒代苯基磺酸酯可用于合成不同种类的氘代二氟甲硒基药物。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氘代二氟甲基取代的硒代苯基磺酸酯及其制备方法和应用。

背景技术

有机硒药物是一类新型化合物，由于其具有抗病毒、抗肿瘤以及治疗神经系统方面疾病的作用，已成 为药物研究的热点。研究表明， 有机硒类化合物还具有抗炎、抗衰老、防治心血管疾病及预防肝部疾病等药理作用。由于硒具有独特的生化性质和药理作用， 因此开发含硒类药物极具意义。C-D 键的原子质量比 H 大，C-D 键比 C-H 键更稳定（6-9倍），因此 C-H 键的氘化可能会极大地改变候选药物的代谢和药代动力学特性。氘代技术已广泛应用于有机合成、药物代谢、核磁共振分析和药物开发等各个领域。近年来，研究者们对氘化药物进行了深入研究，2017年，FDA批准了第一个氘化药物——氘代丁苯那嗪（Austedo），极大地推动了氘化合成方法的发展。含氟“CH”具有较强的亲脂性，并具有独特的药物和生物活性，在药物合成应用中具有重要价值。考虑到有机硒、氘化以及二氟甲基在候选药物中的重要性，构建 “SeCF₂D” 取代分子用于药物的研究探索是非常可取的。

文献Conditions-Driven Selective Synthesis of Selenides and Selenolsfrom Elemental Selenium. Synlett 2004, No. 10, 1751–1754.报道了合成苄硒醇的方法，参考此方法我们合成了反应所需的原料。

文献Metal-Free Difluoromethylselenolation of Arylamines UnderVisibleLight Photocatalysis. J. Org. Chem. 2020, 85, 1224−1231. 公开了制备TsSO₂SeCF₂H的操作方法，产率虽达到了70%，但该工艺方法中无法实现通过氘对氢的替换获得高氘代纯度的氘代产品，且反应温度低至-78^oC，不利于生产操作。

文献Metal-Free Difluoromethylselenolation of Arylamines UnderVisibleLight Photocatalysis. J. Org. Chem. 2020, 85, 1224−1231. 公开了利用TsSeCF₂H通过光催化法将“SeCF₂H”引入苯胺类底物的方法，但却无法合成出相应的氘代药物底物。

文献Copper-catalysed direct difluoromethylselenolation of arylboronic acids with Se-(difluoromethyl) 4-methylbenzenesulfonoselenoate.Tetrahedron Letters 68 (2021) 152897. 公开了报道了TsSeCF₂H将“SeCF₂H”引入硼酸类底物的方法，但该类底物的氘化却是无法实现的。