[发明专利]一种新型蒽醌类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明涉及药物设计与合成领域，具体涉及一种新型蒽醌类衍生物及其合成方法和应用，新型蒽醌类衍生物的化学通式为：其合成方法是以1‑氯蒽醌、N,N‑二甲基乙二胺和氯乙基异氰酸酯为原料，通过在氨基烷基链取代的蒽醌环上修饰亚硝基脲基团制备而成，本发明的新型蒽醌类衍生物抗癌小分子是基于蒽醌类药物心脏毒副作用强这一长期应用的弊端，所提出的亚硝基脲基团修饰氨基烷基链取代的蒽醌环结构改良方案，其具有良好的抗肿瘤活性和较低的毒副作用，且整个合成路线简洁方便，反应条件温和可控，利用常见易得的原料，三步即能高效合成目标产物。

技术领域

本发明涉及药物设计与合成领域，具体涉及一种新型蒽醌类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

蒽醌类抗生素是一类重要的强效抗癌剂，能够高效抑制癌细胞的生长与繁殖，在临床中常被用于治疗乳腺癌、儿童实体瘤、急性淋巴细胞白血病等恶性癌症。但蒽醌类抗生素在发挥强效抗癌能力的同时，也面临着剂量积累性慢性心脏毒性的副作用，较大程度上限制了其临床应用范围。因此，针对蒽醌类抗生素的药物结构改造与靶向运送机制的研究创新，成为改良该类药物的新思路。

米托蒽醌是一种化学合成非典型蒽醌类衍生物，具有强于阿霉素等传统蒽醌类抗癌药物的抗癌效率与显著降低的心脏毒性，是替代阿霉素临床治疗的一线药物，然而后期发现其在临床复发缓解型多发性硬化患者的抗癌治疗中仍然表现出了慢性心脏毒性。

基于现有临床中应用的的蒽醌类衍生物抗癌药物仍然存在着一定的心脏毒副作用，因此，一类具有高效抗癌疗效并且能够显著降低心脏毒性作用的新型抗癌剂亟待开发。

发明内容

本发明提供了一种新型蒽醌类衍生物抗癌剂AD-NU及其合成方法，通过在氨基烷基链取代的蒽醌环上修饰亚硝基脲基团，实现强效抗癌并且显著降低心脏毒性作用。

一种新型蒽醌类衍生物AD-NU，其结构通式如下：

本发明是通过以下技术方案合成的：

S1：1-氯蒽醌与N,N-二甲基乙二胺为原料，混合升温至80℃搅拌回流1小时，反应完成后将混合物冷却后用冰水稀释，用氯仿对反应物进行萃取并洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥过夜，有机真空浓缩后，通过柱色谱用洗脱液1对产物进行分离提纯得化合物2；

S2：将化合物2溶于甲醇中，滴加至溶有氯乙基异氰酸酯的甲醇溶液中，搅拌反应40分钟后真空移除甲醇，通过柱色谱用洗脱液2对产物进行分离纯化得化合物3；

S3：将化合物3溶于甲酸中，在1小时内分批加入NaNO₂固体，反应温度维持在10℃以下，反应后将混合物用乙醚萃取，对有机相进行饱和NaHCO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥过夜，真空移除甲酸，通过柱色谱用洗脱液2对产物进行分离纯化得最终产物；

所述反应方程式如下：

其中，所述洗脱液1的比例为乙酸乙酯：石油醚＝1:1(1％三乙胺)；所述洗脱液2的比例为乙酸乙酯：石油醚＝5:2(1％三乙胺)。

其中，所述1-氯蒽醌与N,N-二甲基乙二胺的混合比例为1:11。

其中，所述化合物2与氯乙基异氰酸酯的混合比例为1:1。

其中，所述化合物3与NaNO₂固体的混合比例为1:5。

本发明的思路为：