[发明专利]一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种二苯并环辛炔‑四聚乙二醇‑活性酯类化合物、制备方法及用途，基于化合物1分别合成化合物2、化合物3；分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成；将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7；基于化合物7合成化合物8，化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、EDCI、DMAP、15‑氨基‑4,7,10,13‑四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9；将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸反应生成化合物10；将化合物10与化合物N‑羟基琥珀酰亚胺和EDCI反应，得到黄色油状物，即可。本发明高效、高产、在无需柱色谱纯化的前提下，合成了相应的化合物。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，尤其涉及一种以二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯(DBCO-PEG4-NHS Ester，化合物11)为代表的一类化合物、制备及应用鉴定方法。

背景技术

目前，环辛炔醇、BCN、DBCO-COOH和DBCO-NHS等试剂的成本仍超过1000美元/g，这对于聚合物或材料化学来说是不可接受的高成本。虽然已经开展了工作(WO2018089373)，以开发有效的可扩展的方法，较少反应性的应变环辛烷，如(2-环辛烷-1-乙氧基)乙酸，目前发表的合成方法，均需要经过色谱纯化；同时所需材料多，成本高且制备规模小，收率不高。

通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有文献(J.Org.Chem.2010,75,627)需要的二异丙基铝(DIBAL-H，6～7当量，一步从化合物2合成化合物4，收率73％)而所用的二异丙基铝非常容易燃烧，且之后还要用大量氟化钠处理，步骤繁琐，制备规模在小(仅克级)，如大量制备需要特殊的设备。从化合物4到化合物6的制备，专利(WO2018089373)使用的试剂是(琥玻酸酐)，从而限制了此处碳链的长度和变化。

二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯(11)是2013年以来，当前研究和开发靶向药物的重要链接剂,用于分子荧光探针(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7756；Angew.Chem.Int.Ed.，2015,54,743；CN104749369；Nano Lett.2015,15,8217；Bioconjugate Chem.2017,28,1151；Langmuir,2020,36,4272-4279)。本发明之优点在于：1、由两步反应，从化合物2重排到化合物3再还原到化合物4，巧妙的避免使用非常容易燃烧的二异丙基铝(DIBAL-H)和后处理的大量氟化钠。实现了少纯化，比原文献更高收率(～96％)，理论上可以到百克级，甚至公斤级，并大大降低了低成本也减低了反应的危险性。

2、在从化合物4到化合物6的合成中，使用代表性的丁二酸单乙酯酰氯，不仅可以任意控制此处碳链的长短(如通式1和通式2所示)，同时大大提高了此类试剂的灵活性，以适应不同生化条件的需要，而且可以改变其它带有官能团的侧链，提高试剂的适用范围。

解决上述技术问题后带来的积极效果为：

本发明不仅彻底克服了现有文献成本高且制备规模小，收率低问题，而且大大扩展了试剂的灵活性和使用范围，有着广泛的应用前景和不可估量的经济效益

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途。一类以二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯(化合物11)为代表的一类化合物。

本发明是这样实现的，一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物，其结构式为通式为1或通式2：

通式1：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或CH₂或它们的任意组合

通式2：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或或它们的任意组合。

进一步，所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯结构式为：