[发明专利]帕博西尼药物共晶及其制备方法

说明书

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种帕博西尼药物共晶及其制备方法，所述的帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以间苯二酚或3,5‑二羟基甲苯为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼‑间苯二酚共晶或帕博西尼‑3,5‑二羟基甲苯共晶；所述共晶是采用溶液法制备得到。本发明所述的帕博西尼药物共晶，在继承帕博西尼药理活性的同时，改变了其物理化学性质，其溶解度和溶出速率与帕博西尼相比均有显著变化，有利于开发成药物制剂，可促使帕博西尼在医药领域的广泛应用。

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种帕博西尼药物共晶及其制备方法。

背景技术

常温下，活性药物成分以多种固体形态存在，如多晶型、溶剂化物、水合物、共晶、无定形以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于药物自身的理化性质及选择的剂型，而药物不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响。

超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行分子识别和超分子自组装，它是“超越分子范畴的化学”，这种分子聚集体简称超分子。随着超分子化学研究工作的深入以及对超分子概念的进一步理解，超分子化学在药学领域的延伸成为必然。超分子药物可定义为两个或两个以上分子通过非共价键形成的药物。随着超分子化学的发展，探讨超分子体系作为药物在医药领域的应用引起人们极大兴趣。

药物共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学动力学分子识别的平衡结果，在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，从而影响晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键，π-π堆积作用，范德华力和卤键。药物共晶的特点在于，保留药物本身药理活性的同时，达到了修饰药物物理化学性质的目的，这为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。在不改变药物结构及本身药理活性的情况下，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度，因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。近几年来，药物共晶的研究越来越受到人们的关注。

帕博西尼(Palbociclib)，以Ibrance等品牌出售，是用于治疗HR阳性和HER2阴性乳腺癌的药物。帕博西尼是第一个被批准用于癌症治疗的CDK4/6抑制剂，它通过抑制CDK4/6阻止Rb磷酸化，诱导肿瘤细胞G1期阻滞，从而阻止肿瘤细胞增殖。该药物可作为雌激素受体阳性(ER+)晚期乳腺癌患者的治疗药物(与来曲唑联合使用)癌症。帕博西尼的化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮，其结构如式(I)所示:

帕博西尼虽然为临床常用药物，但会引起较高的骨髓毒性、中性粒细胞减少、感染、疲劳、恶心、口腔炎等。同时，由于帕博西尼为二碱价化合物且具有两个碱性基团，pKa约为7.3(仲哌嗪氮)和4.1(吡啶氮)，帕博西尼的溶解性是pH依赖性的。帕博西尼在低pH(2.1-4.5)下为水溶性的，但溶解度在pH上升超过4.5时急剧下降。帕博西尼在pH 7.9下具有差的水溶性(9ug/mL)。为了解决这个问题，研究者们通过改变其剂型来达到预期的效果。所以本申请期望通过形成药物共晶改善帕博西尼原料药的溶解度，从而改善其溶出及生物利用度，减少副作用。

发明内容

本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种可改善帕博西尼溶解度和溶解速率的帕博西尼药物共晶及其制备方法，以促使帕博西尼在医药领域的广泛应用。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

一种帕博西尼药物共晶，该帕博西尼药物共晶是以帕博西尼作为活性药物成分，以间苯二酚为前驱体，通过分子间氢键形成的帕博西尼-间苯二酚共晶。