[发明专利]一种米拉贝隆中基毒杂质的检测方法

说明书

本发明公开了一种米拉贝隆中基毒杂质的检测方法。本发明方法包括如下步骤：取米拉贝隆供试品的溶液和基毒杂质标准品的溶液分别采用高效液相色谱‑质谱联用进行分离检测，通过得到的质谱图中离子峰对比，如所述米拉贝隆供试品的溶液的质谱图中存在与所述基毒杂质标准品的溶液相同的定量/定性离子峰，则所述米拉贝隆供试品中存在基毒杂质；否则不存在。本发明检测结果准确，精密度高，适用米拉贝隆成品中基因毒性杂质的质量控制。

技术领域

本发明涉及一种米拉贝隆中基毒杂质的检测方法，属于药物分析领域。

背景技术

米拉贝隆由安斯泰来(Astellas)公司研发，于2011年7月1日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，之后于2012年6月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2012年12月20日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，于2017年9月29日获得中国国家食品药品监督管理局(CFDA)批注上市。由安斯泰来在日本上市销售，商品名为米拉贝隆是一种选择性β3肾上腺素受体(ADRB3)激动剂，用于治疗包括尿失禁、尿急和尿频在内的膀胱过度活动症(OAB)。其合成路线如下路线1所示：

路线1：

在其合成过程中多个中间体及其衍生化杂质均含有硝基芳香、氨基芳香等警示结构(如路线1中所示的化合物IM-1、IM-2，路线2中所示的化合物IM-1-IM01、IM-2-IM01、IM-3-IM01或如式Ⅵ所示化合物IM-K、式Ⅶ所示化合物IM-L)，这些杂质都可能具有潜在的致突变性，极大程度的影响成品质量，因此需要建立相应的检测方法对其进行极其严格的控制。

路线2：

发明内容

本发明的目的是提供一种米拉贝隆中基毒杂质的检测方法。

本发明提供的一种米拉贝隆中基毒杂质的检测方法，包括如下步骤：取米拉贝隆供试品的溶液和基毒杂质标准品的溶液分别采用高效液相色谱-质谱联用进行分离检测，通过得到的质谱图中离子峰对比，如所述米拉贝隆供试品的溶液的质谱图中存在与所述基毒杂质标准品的溶液相同的定量/定性离子峰，则所述米拉贝隆供试品中存在基毒杂质；否则不存在；

所述基毒杂质标准品包括如下式Ⅰ所示化合物IM-1、式Ⅱ所示化合物IM-2、式Ⅲ所示化合物IM-1-IM01、式Ⅳ所示化合物IM-2-IM01、式Ⅴ所示化合物IM-3-IM01、式Ⅵ所示化合物IM-K或式Ⅶ所示化合物IM-L；

上述的方法中，所述的方法中，还包括通过所述高效液相色谱测定所述米拉贝隆供试品的溶液与所述基毒杂质标准品的溶液的色谱图，通过外标法以峰面积计算，以对所述米拉贝隆供试品中所述基毒杂质进行定量的步骤。

本发明所述的方法中，所述高效液相色谱通过外标法以峰面积计算，对所述米拉贝隆供试品中所述基毒杂质进行定量的具体步骤如下：

(1)将待测的米拉贝隆配制成米拉贝隆供试品的溶液，将所述基毒杂质标准品配制成不同浓度的基毒杂质标准品的溶液；

(2)将所述基毒杂质标准品的溶液分别进行高效液相色谱检测，分别以所述基毒杂质标准品(具体包括式Ⅰ所示化合物IM-1、式Ⅱ所示化合物IM-2、式Ⅲ所示化合物IM-1-IM01、式Ⅳ所示化合物IM-2-IM01、式Ⅴ所示化合物IM-3-IM01、式Ⅵ所示化合物IM-K或式Ⅶ所示化合物IM-L)的色谱峰面积作为纵坐标，分别以所述基毒杂质标准品的溶液中式Ⅰ所示化合物IM-1、式Ⅱ所示化合物IM-2、式Ⅲ所示化合物IM-1-IM01、式Ⅳ所示化合物IM-2-IM01、式Ⅴ所示化合物IM-3-IM01、式Ⅵ所示化合物IM-K或式Ⅶ所示化合物IM-L的浓度作为横坐标制作标准曲线；