[发明专利]双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种双芳基肼类化合物，其特征在于结构如式I所示：

其中¹Ar为4-(N-异丙基氨基)甲酰基苄基；

²Ar为如下结构的任一种：

其中X＝H,F,Cl,Br,CH₃,OCH₃,OCF₃,NO₂。

2.根据权利要求1所述的双芳基肼类化合物，其特征在于是以下的化合物：

3.苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼，其特征在于是在权利要求1或2所述双芳基肼类化合物的肼基上加合苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基，结构如式II或式III所示：

4.权利要求1或2所述双芳基肼类化合物或权利要求3所述苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)1-叔丁氧羰基单芳基肼的制备

当²Ar为时，将芳肼与二苯甲酮反应，生成N-芳基二苯甲酮腙；将N-芳基二苯甲酮腙与二碳酸二叔丁酯在碱存在下反应，生成N-Boc-N-芳基二苯甲酮腙；将N-Boc-N-芳基二苯甲酮腙与羟胺反应，生成1-叔丁氧羰基单芳基肼；

合成路线如下所示：

当²Ar为时，将N-Boc肼与二苯甲酮反应，生成N-Boc二苯甲酮腙；将N-Boc二苯甲酮腙与芳甲基溴、叔丁醇钾反应，生成N-Boc-N-芳甲基二苯甲酮腙；将N-Boc-N-芳甲基二苯甲酮腙与羟胺反应生成1-叔丁氧羰基单芳甲基肼；

合成路线如下所示：

(2)双芳基肼类化合物的制备

将1-叔丁氧羰基单芳基肼或1-叔丁氧羰基单芳甲基肼在碱性试剂作用下与4-溴甲基-N-异丙基苯甲酰胺反应，随后脱保护得到所述的双芳基肼类化合物；

合成路线如下所示：

(3)苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼的制备

将双芳基肼类化合物、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸和缩合试剂，在0℃～30℃下搅拌反应，得混合物；向所得混合物中加入饱和盐溶液，进行淬灭、分离、纯化，即得化合物苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼；

合成路线如下所示：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述1-叔丁氧羰基单芳基肼或1-叔丁氧羰基单芳甲基肼与4-溴甲基-N-异丙基苯甲酰胺、碱性试剂的摩尔比为1.0:(1.0～3.0):(0.1～0.3)。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述双芳基肼类化合物、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸与缩合试剂的摩尔比为1.0:(1.0～3.0):(1.05～3.0)。

7.权利要求1或2所述双芳基肼类化合物或权利要求3所述苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼及它们在生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为恶性淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、胶质瘤或多发性骨髓瘤。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述在生理上可接受的盐为酒石酸盐、硫酸盐或盐酸盐。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述在生理上可接受的盐由以下步骤制得：

将权利要求1或2所述双芳基肼类化合物或权利要求3所述苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼溶于含1.05～3.0摩尔量酸的有机溶剂中，于-10℃～40℃下搅拌反应3～20小时，分离固体化合物，洗涤，再将固体化合物重新溶于水中，冷冻干燥，即得双芳基肼类化合物或苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基-双芳基肼在生理上可接受的盐。