[发明专利]双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用，所述芳基肼类化合物的结构如式I所示，其加合物是在双芳基肼类化合物的肼基上加合苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基。本发明的双芳基肼类化合物的抗癌活性优于现有阳性对照药物丙卡巴肼；其Z‑GP加合物能显著降低对正常细胞的体外毒性和体内毒性，在体内外能被FΑP‑α酶特异性水解切除二肽部分(Z‑GP)释放出肼解产物；其Z‑GP加合物能显著抑制荷瘤裸鼠体内肿瘤的生长以及降低对非靶器官毒性。

技术领域

本发明属于抗肿瘤化学药物领域，具体涉及一种双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

烷化剂是最早问世的细胞毒类药物，主要用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，也可用于恶性肿瘤，特别是小细胞肺癌所致的上腔静脉综合症。常用的烷化剂有环磷酰胺、氮芥、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰(白消安)、氮烯米胺、甲基苄肼等。与其他抗肿瘤药相比，烷化剂很少产生耐药性，包括烷化剂之间或是烷化剂与非烷化剂之间均较少发生交叉耐药，且程度较轻。骨髓抑制和胃肠道反应为本类药物常见的不良反应。

肼类烷化剂由于在制备上比较简便而受到药物学家的关注。最早应用于临床的肼类烷化剂药物是丙卡巴肼(procarbazine，Pcb)，主要用于治疗何杰金氏病，对于其他恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等也有一定的疗效。由于抗癌活性和选择性存在严重不足，丙卡巴肼具有较大的毒副作用，诸如骨髓抑制、肝脏毒性、生殖毒性等。

发明内容

为了降低药物对正常细胞的毒副作用，同时提高其抗肿瘤效果，本发明的目的在于提供一种双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种双芳基肼类化合物，其结构如式I所示：

其中¹Ar为4-(N-异丙基氨基)甲酰基苄基；

²Ar为如下结构的任一种：

其中X＝H,F,Cl,Br,CH₃,OCH₃,OCF₃,NO₂；X可以在芳环的任一位置上；

优选地，所述的双芳基肼类化合物包括以下的具体化合物：

Z-GP-双芳基肼(Z-GP-DAZ)，是在上述双芳基肼类化合物的肼基上加合苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基(Z-GP)，其结构如式II所示：或者为式II所示化合物的同分异构体，其结构如式III所示：

式II和式III为同分异构体，两者在药物代谢、药物用途中具有相同效果，均是肿瘤间质成纤细胞激活蛋白酶α(FAP-α)的特异性水解底物。

所述双芳基肼类化合物和Z-GP-双芳基肼的制备方法，包括以下步骤：

(1)1-叔丁氧羰基单芳基肼的制备

当²Ar为时，将芳肼与二苯甲酮反应，生成N-芳基二苯甲酮腙；将N-芳基二苯甲酮腙与二碳酸二叔丁酯在碱存在下反应，生成N-Boc-N-芳基二苯甲酮腙；将N-Boc-N-芳基二苯甲酮腙与羟胺反应，生成1-叔丁氧羰基单芳基肼；

合成路线如下所示：