[发明专利]一种催化合成嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种催化合成嘧啶‑2‑胺的N‑芳基化衍生物的方法，该方法为：以N,N‑配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物为催化剂，以嘧啶‑2‑胺类化合物及卤代芳烃类化合物为原料，在室温下发生偶联反应，得到嘧啶‑2‑胺的N‑芳基化衍生物。与现有技术相比，本发明利用N,N‑配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物作为催化剂，其在温和条件具有较高的催化活性，能催化嘧啶‑2‑胺类化合物与卤代芳烃类化合物的Buchwald‑Hartwig偶联反应制备嘧啶‑2‑胺的N‑芳基化衍生物，普适性好，反应条件温和，催化效率高，副产物少，成本较低且产物易于分离。

技术领域

本发明属于合成化学技术领域，涉及一种利用亚铜配合物催化合成嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物的方法。

背景技术

Buchwald-Hartwig偶联反应是直接构建C-N键合成相关含氮化合物的重要方法，其被广泛应用于天然产物和药物合成中。其中，由于嘧啶-2-胺是许多抗肿瘤药物(例如伊马替尼碱)中的常见结构，其衍生物的Buchwald-Hartwig偶联反应尤其重要，该反应可实现嘧啶-2-胺结构的引入，并可应用于嘧啶-2-胺的修饰，为药物合成提供了强有力的工具。然而，目前该催化工艺中存在一些问题，如使用贵金属、高用量配体、反应条件苛刻以及低催化剂转化数等(J.Org.Chem.2017,82,12603；2019,84,15079)。此外，利用异相催化剂实现该类反应也有报道，如聚苯胺负载铜催化嘧啶-2-胺的Buchwald-Hartwig偶联，但该反应同样需要苛刻的反应条件(如惰性气氛下110℃反应24小时)。

因此，设计开发一种可用于催化嘧啶-2-胺的Buchwald-Hartwig偶联反应制备嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物的高效催化体系一直是人们关注的重点。

发明内容

本发明的目的是提供一种催化合成嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物的方法，具有反应条件温和、产率高、废弃物少等优势。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种催化合成嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物的方法，该方法为：以N,N-配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物为催化剂，以嘧啶-2-胺类化合物及卤代芳烃类化合物为原料，在室温下发生偶联反应，得到嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物；所述的N,N-配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物的结构式如下所示：

其中，“·”为硼氢键。

进一步地，该方法具体为：将N,N-配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物、嘧啶-2-胺类化合物及卤代芳烃类化合物溶于有机溶剂中，之后在室温下反应6-10h，分离纯化后，即得到所述的嘧啶-2-胺的N-芳基化衍生物。

进一步地，所述的嘧啶-2-胺类化合物为N-甲基嘧啶-2-胺。

进一步地，所述的卤代芳烃类化合物为碘苯、4-甲基氯苯、4-甲氧基溴苯、4-硝基溴苯、2-甲基氯苯、2-甲氧基溴苯、2-溴萘中的一种。

进一步地，所述的有机溶剂为甲苯。

进一步地，所述的N,N-配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物、嘧啶-2-胺类化合物、卤代芳烃类化合物的摩尔比为(0.01-0.03):1:1.1。

进一步地，所述的N,N-配位的含间位碳硼烷配体的亚铜配合物的制备方法包括以下步骤：

1)在-80℃至-75℃下，将n-BuLi溶液加入至间位碳硼烷溶液中，搅拌25-35min后在室温下反应30-60min；

2)加入3-氯甲基吡啶，并在室温下反应3-5h；

3)加入CuI，并在室温下反应2-5h，经后处理即得到所述的亚铜配合物。