[发明专利]一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氨基‑4,5‑二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法具体步骤为：(1)化合物1经过溴化反应制得化合物2；(2)化合物2经过还原反应制得目标产物，即所述3‑氨基‑4,5‑二溴苯甲酸甲酯。本发明提供的合成路线简单，操作方便并且总收率高(两步总收率80％以上)。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成方法，尤其是涉及一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

药物化学中的“积木”是指可以合成药物分子的药物分子砌块。它们是药物化学合成中的基本成分，也是组成药物分子的重要片段。药物分子砌块的质量也强烈地影响候选药物筛选的质量。获得高质量、新颖、多样化的药物分子砌块对于提高和加速药物发现过程至关重要。

Wolfgang Sippl等人(J.Med.Chem.，2016,59,2423-2435)近年来报道了一种有效的抑制剂，对血吸虫幼虫有显著的杀死作用。血吸虫病是一种被忽视的主要寄生虫病，影响着全世界2.65亿多人。Wolfgang Sippl等人在有效抑制剂的合成中使用了3-氨基-4溴苯甲酸甲酯作为分子砌块，可见该分子的衍生物在药物合成中扮演着重要地位。

目前关于3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯该化合物的合成还未见报道，因此设计出合理的合成路线来构建此类药物分子砌块是很有意义的。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法。本发明提供的合成路线简单，操作方便并且总收率高(两步总收率80％以上)。

本发明的技术方案如下：

一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：

具体步骤为：

(1)化合物1经过溴化反应制得化合物2；

(2)化合物2经过还原反应制得目标产物，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯。

优选方案，步骤(1)中，溴化反应具体过程为：将化合物1溶解在浓硫酸中，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，在55-65℃下反应3-4h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)反应结束后，冷却至室温，然后缓慢滴加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得化合物2。

进一步优选，所述浓硫酸的质量浓度为98％，体积用量为化合物1质量的2.5-3倍。

进一步优选，所述化合物1与NBS的摩尔比为1:1.1-1.2。

优选方案，步骤(2)中，还原反应的具体过程为：

将化合物2溶解在水和乙醇的混合溶剂中，依次加入浓盐酸和Fe粉，在85-90℃下反应3-4h，TLC检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)反应结束后，趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得粗产物，粗产物经柱层析分离得到白色固体，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯。

进一步优选，混合溶剂中水与乙醇的体积比为1:8。

进一步优选，浓盐酸的质量浓度为36-38％，化合物2与浓盐酸的摩尔比为1:0.11-0.12。

进一步优选，所述化合物2与Fe粉的摩尔比为1:2.5-3.0。

本发明的技术效果在于：

本发明的合成路线为首次报道。通过溴化反应和还原反应合成得到产物，合成路线简单，原料价廉。溴代反应后无需提纯即可直接用于还原反应，反应后处理简单。还原反应副产物少，易于提纯，两步反应的总收率可达80％，反应总收率高。

附图说明