[发明专利]西咪替丁缩合杂质的合成方法

说明书

本发明涉及一种西咪替丁缩合杂质的合成方法，属于药物化学技术领域。所述的合成方法包括以下步骤：(a)多聚甲醛和半胱胺盐酸盐缩合得2,2'‑[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷‑1‑胺)(中间体1)；(b)中间体1和氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下反应生成二甲基N,N”‑[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷‑2,1‑二基)]双(N'‑氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；(c)中间体2甲胺化得目标化合物西咪替丁缩合杂质1,1'‑[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷‑2,1‑二基)]双(2‑氰基‑3‑甲基胍)。本方法原料易得，各步反应温和，操作简单易行，总收率为60％以上，所制备的缩合杂质的纯度为98％以上。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体而言，涉及一种西咪替丁缩合杂质合成方法。

背景技术

西咪替丁(Cimetidine，CAS：51481-61-9)，中文名称N'-甲基-N-[2[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，结构式为：

西咪替丁被称为史上第一个“重磅炸弹”药物，通过阻断H₂受体从而抑制胃酸分泌，且对迷走神经兴奋引起的胃酸分泌同样具有明显的抑制作用，使胃酸酸度降低的同时也能用于消化性溃疡的治疗。

文献Evans E H,Wolff J C,Eckers C.Sulfur-specific detection ofimpurities in cimetidine drug substance using liquid chromatography coupledto high resolution inductively coupled plasma mass spectrometry andelectrospray mass spectrometry.[J].Analytical chemistry,2001,73(19).报道在西咪替丁生产工艺中存在多个杂质，其中一个重要的杂质(CAS：208447-53-4)结构如下：

其分子式为C₁₁H₂₀N₈S₂，英文系统命名为1,1'-((methylenebis(sulfanediyl))bis(ethane-2,1-diyl))bis(2-cyano-3-methylguanidine)，中文系统命名为1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)。在对原料药进行质量研究时，需使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制得的产品符合规范，进而进行安全有效的药物的生产，因此得到药物对照品对药物生产有重要意义。但目前尚无此杂质公开合成方法。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种西咪替丁缩合杂质(1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍))的合成方法，此方法原料易得，反应条件温和，操作简单，总收率为60％以上，所制备的缩合杂质的纯度为98％以上。

本发明采用如下技术方案实现：

一种西咪替丁缩合杂质的合成方法，其步骤如下：

(1)将半胱胺盐酸盐于有机溶剂中加热溶解后加入多聚甲醛，发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)(中间体1)；

(2)氰氨基荒酸二甲酯于有机溶剂中加热溶解保温，随后加入中间体1和碱继续加热，控制pH为7～11，反应结束后抽滤，洗涤，干燥得二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；

(3)中间体2与甲胺进行甲胺化反应，反应结束后抽滤，水洗，干燥即得目标化合物。