[发明专利]一种制备醋酸舍莫瑞林的方法

说明书

本发明公开了一种制备醋酸舍莫瑞林的方法，涉及多肽合成技术领域，包括：通过多肽固相合成方法制得；其中，合成过程用到的缩合剂包括离子液体；上述离子液体为由阴阳离子组成的盐；上述阴离子包括[NTf₂]^‑；上述阳离子结构至少包括咪唑、氮杂啶、烷基、酯基。本发明提供的方法制得的醋酸舍莫瑞林的纯度和收率均明显增加；且产品的稳定性和半衰期显著增加，免疫活性得到有效提升。

技术领域

本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及一种制备醋酸舍莫瑞林的方法。

背景技术

醋酸舍莫瑞林（Sermorelin acetate）是人工合成的具有29个氨基酸的生长激素释放素，是内源性促生长激素释放激素（GHRH）的氨基末端片段，具有显著的调节生长的效应。传统的醋酸舍莫瑞林合成方法是化学法。化学合成反应高度取决于肽链序列，随着肽链的复杂性增加，方法开发和分析变得至关重要。一般来说，化学多肽合成包括保护、激活、缩合和去保护几个主要步骤。化学合成路线中主要问题包括片段的低溶解性和消旋问题。随着肽链长度的增加，杂质的种类和含量增加，杂质与最终产品的结构很相似，将大幅增加纯化难度导致最终产品成本的增加。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备醋酸舍莫瑞林的方法，该方法制得的醋酸舍莫瑞林的纯度和收率均明显增加；且产品的稳定性和半衰期显著增加，免疫活性得到有效提升。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种多肽合成用缩合剂，包括离子液体；

上述离子液体为由阴阳离子组成的盐；所述阴离子包括[NTf₂]^-；

上述阳离子结构至少包括咪唑、氮杂啶、烷基、酯基。本发明制备得到的离子液体是一个多功能化合物，不仅可以作为构建肽键反应的缩合剂，同时还对氨基酸原料结构中的活性基团起到一定的保护作用。将其应用于多肽的合成工艺过程中，所有试剂原料都得到充分利用，反应副产物除了二氧化碳，就是反应释放的盐类物质作为离子液体恰好能够充当反应介质的作用，反应无需或者减少额外溶剂的使用；且离子液体可回收循环利用，绿色环保，降低成本。

在一些实施例中，缩合剂还包括DMAP、HOBt和HBTU中的一种；以及，DCC、DIC和NMM中的一种。

在一些实施例中，离子液体的原料组成包括4-(氮杂啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。本发明以4-(氮杂啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为原料之一，制备得到的离子液体作为缩合剂，应用于醋酸舍莫瑞林的合成，能够有效的促进缩合反应的进行，提高反应效率，制得的醋酸舍莫瑞林产品的纯度和收率明显提升，其纯度＞97.5%，收率＞86%。

在一些实施例中，离子液体的原料组成还包括咪唑、1-溴代辛烷、1,6-二溴己烷。

上述离子液体的制备方法，包括：

取咪唑和1-溴代辛烷，在NaH作用下得到产物A；

取产物A和1,6-二溴己烷在加热回流条件下反应得到产物B；

取产物B和4-(氮杂啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在碳酸钾作用下得到离子液体。

具体的，上述离子液体的制备方法，包括：

取咪唑和NaH加入THF中，0~2℃条件下搅拌40~50 min后，恢复至室温加入1-溴代辛烷，搅拌反应20~24 h；用THF萃取、薄层色谱硅胶柱纯化得到产物A；

取1,6-二溴己烷溶于乙腈中，浓度为0.8~1.4 g/mL，加热回流，缓慢滴加产物A的乙腈溶液（浓度为0.1~0.2 g/mL），体系置于85~95℃下反应22~24 h；减压蒸馏除溶剂，用无水乙醚洗涤3~4次，得到产物B；