[发明专利]一种甾体类原料药21位酰化的方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种甾体类原料药21位酰化的方法，包括以下步骤：在催化剂的作用下，甾体类原料药与酰化试剂于有机溶剂中进行酰化反应，得到甾体类原料药21位酰化物；所述催化剂为碱金属碳酸盐；所述酰化试剂为乙酸酐和丙酸酐中的任意一种或两种；所述有机溶剂为丙酮和四氢呋喃中的任意一种或两种。本发明采用不含氨氮的丙酮或四氢呋喃代替高毒、高氨氮的吡啶、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜等溶剂，在整个合成工艺中避免了高氨氮废水的产生，减少了环境污染，降低了对操作者的伤害。此外，溶剂丙酮或四氢呋喃可通过蒸馏回收循环套用，大大节约了生产成本，符合绿色发展的理念，适于大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种甾体类原料药21位酰化的方法。

背景技术

临床工作中激素因具有较强的抗炎抗变态反应作用而广泛应用于支气管哮喘治疗中，近年来哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势，在支气管哮喘的常规治疗中在抗生素、支气管扩张剂、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时，在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。

甾体类原料药21位酰化物如醋酸地塞米松、醋酸泼尼松龙、二丙酸倍他米松等是重要的肾上腺糖皮质激素类药品，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。其主要由甾体类原料药与酰化剂反应制得，如地塞米松、泼尼松龙与乙酸酐反应分别制得醋酸地塞米松、醋酸泼尼松龙，倍他米松-17-丙酸酯与丙酸酐反应制得二丙酸倍他米松。

目前，传统的酰化工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制得，由于吡啶俗称“氮苯”，价格昂贵，不利于回收，严重污染环境，寻找绿色溶剂替代吡啶，一直是研发人员的技术难点。

以下专利申请公开了几种代表性去除吡啶的乙酰化工艺：

中国发明专利CN1603333，采用C3-C5的脂肪酮作溶剂，加入一定的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备醋酸氢化可的松。该方法虽用脂肪酮的低毒溶剂代替了吡啶，但合成工艺较复杂，所得产品收率较低，质量较差，且存在溶剂用量大、成本高、无法回收等问题，不适用扩大生产；

中国发明专利CN101781349A，采用偶极非质子作溶剂，加入有机胺作催化剂(三乙胺等)，制备醋酸氢化可的松。虽该方法也能代替吡啶，但有机胺含氨氮太高，后续废水处理成本较高，不经济，而且收率距理论收率相差太多，不适用工业化生产；

中国发明专利CN104710494A，采用在偶极非质子溶剂中进行乙酰化反应，制备醋酸氢化可的松和醋酸泼尼松龙，偶极非质子溶剂代表溶剂为二甲基甲酰胺，该溶剂经过反应后进入废水中，产生大量的含氨氮废水，废水处理成本高，在绿色环保上仍是一大弊端；

中国发明专利CN201510023771.7，在制备醋酸氢化可的松的生产工艺中，采用偶极非质子作溶剂二甲基甲酰胺或二甲基亚砜、醋酸、乙酸钾体系，该工艺仍会产生高氨氮废水。

因此，针对上述问题，开发一种新型的甾体类原料药21位酰化的方法，以解决上述问题，是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甾体类原料药21位酰化的方法，该方法以丙酮或四氢呋喃替代有毒有害吡啶，所制备得到的甾体类原料药21位酰化物的收率和质量同时也得到了提高。

本发明提供的甾体类原料药21位酰化的方法，包括以下步骤：

在催化剂的作用下，甾体类原料药与酰化试剂于有机溶剂中进行酰化反应，得到甾体类原料药21位酰化物；

所述催化剂为碱金属碳酸盐；

所述酰化试剂为乙酸酐和丙酸酐中的任意一种或两种；

所述有机溶剂为丙酮和四氢呋喃中的任意一种或两种；

所述甾体类原料药的结构式如下：