[发明专利]一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑芴甲氧羰基‑N‑三苯甲基‑L‑天冬酰胺的制备方法，该方法以天冬酰胺为原料经缩合反应、羰基化反应即制备得到N‑芴甲氧羰基‑N‑三苯甲基‑L‑天冬酰胺，具有原料易得、路线简单、操作方便、成本低廉等优点；同时后处理方法简单易行，能保证产物具有较高的收率和纯度，适于N‑芴甲氧羰基‑N‑三苯甲基‑L‑天冬酰胺的工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法。

背景技术

Desotamide B是深海放线菌Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46的代谢产物中提取的一种六环肽(甘氨酸-色氨酸-亮氨酸-D-亮氨酸-缬氨酸-天冬酰胺)，它的抗菌范围更广，对耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)具有良好的抑制作用，同时对哺乳动物的细胞具有低毒性，作为抗菌药物开发具有很高的价值。其中，天冬酰胺(Asn)对Desotamide B的抗菌活性起到了关键作用。

N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺作为合成Desotamide B的重要中间体，目前未在相关文献中报道。

专利CN10129970A公开了一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺的合成方法，以D-谷氨酸为原料，先与苄氧羰基氯反应得到N-苄氧羰基-D-谷氨酸，再选择性保护α-羧基后并转变得到N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺苄酯，然后经过三苯甲醇甲基化、脱苄氧羰基和苄基、Fmoc基团保护得到N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-谷氨酰胺。该方法的路线繁琐、选择性差，综合收率仅为20％左右，并不适合关键中间体的工业化制备，对于N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法开发也无借鉴意义。

发明内容

为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明提供了一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以天冬酰胺为原料，在脱水剂和催化剂的参与下，与三苯基甲醇经缩合反应得到N-(三苯甲基)-L-天冬酰胺；

(2)以乙酸乙酯/水为反应溶剂，N-(三苯甲基)-L-天冬酰胺与9-芴甲氧基羰基化试剂反应得到N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺；

进一步的，所述步骤(1)中三苯基甲醇与天冬酰胺的摩尔比为1.0～2.0:1，优选1.3～1.5:1；所述三苯基甲醇分批加入；

进一步的，所述步骤(1)中的脱水剂为醋酐或丙酸酐；所述脱水剂与天冬酰胺的摩尔比为1.5～3.0:1，优选1.6～2.0:1；

进一步的，所述步骤(1)中的催化剂为浓硫酸或甲磺酸；所述催化剂与天冬酰胺的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1～1.3:1；

进一步的，所述步骤(1)中的反应溶剂为醋酸或丙酸；反应溶剂与天冬酰胺的质量比为10～30:1，优选13～22:1；

进一步的，所述步骤(1)的反应温度为30～40℃，优选33～37℃；反应时间为4～7h，优选5～6h；反应结束后滴加液碱调pH至6～7，降温、甩滤，得反应产物；

其中，所述液碱滴加前需将反应液加入水中，滴加过程控温在30℃以内；所述降温应至10～20℃；

进一步的，所述步骤(1)还包括将反应产物多次用乙酸乙酯和/或水溶解、降温、甩滤步骤；

其中，加入乙酸乙酯后需加热回流至80℃；所述降温应至10～20℃；