[发明专利]一种替尼布林的合成方法

说明书

本发明提供了一种替尼布林的合成方法，属于化学药物合成技术领域。本发明以2‑(5‑溴吡啶‑2‑基)乙酸甲酯为原料，先经胺化反应制得N‑苯甲基‑2‑(5‑溴吡啶‑2‑基)乙酰胺，然后与N‑[2‑(4‑溴苯氧基)乙基]吗啉的锌试剂发生Negishi偶联反应合成替尼布林，合成路线简洁，步骤少，操作简便，反应条件温和，不需要特别高或低的温度，经济环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种替尼布林的合成方法。

背景技术

光化性角化病是一种因长期日光照射或电离辐射刺激引致的表皮角化过度为主的疾病，多发于中年以上男性的日光暴露部位，如面部、耳廓、手背等，主要表现为表面粗糙，可见角化性鳞屑，如果不及时治疗，10-15％可发展为鳞状细胞癌，目前一般采取外用药和手术方法治疗。替尼布林(特班布林，Tirbanibulin，KX2-391)是美国Athenex公司开发的一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，它可以促进增生细胞发生细胞凋亡，2020年12月美国FDA批准其用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。

替尼布林的化学名是5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺，CAS号为897016-82-9，分子式C₂₆H₂₉N₃O₃，结构式如下：

现有技术中相关替尼布林的合成路线有如下两条：

一、专利WO2006071960公开的合成方法是以4-羟基苯硼酸频哪醇酯(5)和N-羟乙基吗啉(6)为起始原料，经Mitsunobu反应得到中间体(7)，5-(5-溴吡啶-2-(1H)-亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(8)与苄胺反应得到中间体N-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(2),最后中间体(7)和中间体(2)经Suzuki偶联反应得到普尼布林，合成路线如下：

此路线所用的起始原料价格较高，最后一步Suzuki偶联反应需要150度的微波反应，Suzuki偶联反应虽然是合成多芳环化合物的最有效方法，但对一些吡啶类底物，其收率并不太高，此路线适合实验室小规模的反应，不适用于大生产。

二、专利WO2008082637公开了另一条合成路线，以4-溴苯酚(9)和N-氯乙基吗啉盐酸盐(10)为原料，经Williamson醚化反应得到中间体N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吗啉(3)，5-溴-2-氟吡啶(11)在正丁基锂作用下与三异丙基硼酸反应得到6-氟吡啶-3-硼酸(12)，随后与中间体(3)发生Suzuki偶联反应得到中间体N-[2-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基]乙基]吗啉(13)，再在六甲基二硅烷基钾(KHMDS)作用下将吡啶2位的氟用乙腈取代得到中间体(14)，在酸性甲醇中进行氰基的醇解反应得到甲酯中间体(15)，最后与苯甲胺进行胺解反应得替尼布林，合成路线如下：

此路线的起始原料价格虽然不高，但合成步骤较多，同时合成路线中使用正丁基锂，需要无水无氧，并且在-60℃的低温下进行；第四步乙腈对氟化物的取代反应收率不高，导致此合成路线的物料成本较高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便、反应条件温和、后处理简单、经济环保、适合工业化生产的替尼布林的合成方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种替尼布林的合成方法，包括如下步骤：

1)2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(化合物1)和苄胺在有机溶剂中发生胺化反应，得到N-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物2)；