[发明专利]一种氟苯咪唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟苯咪唑的制备方法，以4‑氟‑三氯甲苯为原料，通过氯化锌或氯化铁催化水解得到对氟苯甲酰氯，对氟苯甲酰氯再与溶解于甲酸或乙酸中的多菌灵(N－(2－苯并咪唑基)－氨基甲酸甲酯)、无水氯化铝进行傅克反应得到氟苯咪唑。本发明与现有技术相比，使用本工艺可以显著缩短反应流程，减少中间损失，无需经过高压加氢与氨化，反应条件相对温和，工业化难度低，具有很强的发展空间与竞争能力。

技术领域

本发明属于有机化工技术领域，也属于药物合成技术领域，特别是涉及一种氟苯咪唑的制备方法。

背景技术

氟苯咪唑(flubendazole)化学名5-(4-氟苯甲酰基)-苯并咪唑-2-氧基甲酸甲酯，是我国于1983年合成的一种新人畜共用的广谱抗虫药，可抑制线虫吸收细胞内微管的聚合。对猪胃肠道内的多数线虫、绦虫及鸡胃肠道内的多数线虫等，均有极好的驱虫效果。

目前工业生产主要是以对氯苯甲酸为原料，通过硝化、傅克、氨化、还原、缩合一系列步骤后得到氟苯咪唑，虽然有些专利技术对现有的生产工艺做了一些改进，但仍然存在或多或少的问题，例如：专利CN201410354529.3中提到以铂碳等为催化剂，氢气为还原剂进行还原，代替传统的硫化钠还原，但因为其采用氢气进行还原，存在脱氟与羰基还原等问题，致使产物中杂质含量过高，并且需要增加氧化步骤，工业化难度增大，危险性大；专利CN201711123626.1中提到用氨水代替液氨进行取代胺化反应等，该方案虽然避免了液氨的使用，但是存在溶剂使用量较大，反应条件较为苛刻，反应时间长等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种氟苯咪唑的制备方法，克服了现有技术的缺陷，工艺流程简单、反应条件温和，能实现工业化生产。

本发明的原理：

以4-氟-三氯甲苯为原料，通过催化水解得到对氟苯甲酰氯，对氟苯甲酰氯再与多菌灵(N－(2－苯并咪唑基)－氨基甲酸甲酯)进行傅克反应得到氟苯咪唑。反应方程式如下：

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种氟苯咪唑的制备方法，包括以下步骤：

a.水解反应：将催化剂溶解于水中得到催化剂水溶液，将催化剂水溶液滴加到4-氟-三氯甲苯中，边滴加边搅拌，滴加完后再保温进行反应，反应完毕后蒸馏得到对氟苯甲酰氯(液体)；

b.傅克反应：将多菌灵溶解于有机溶剂中，然后加入无水氯化铝充分混合，控制温度，搅拌并滴加对氟苯甲酰氯，滴完后保温继续反应，然后蒸馏回收有机溶剂并得到氟苯咪唑粗品；

c.精制：将氟苯咪唑粗品通过水洗、再用乙酸溶解、重结晶后得到氟苯咪唑产品。

优选的，所述的步骤a中催化剂为氯化锌或氯化铁，4-氟-三氯甲苯与催化剂的摩尔比为1:0.2～0.4，4-氟-三氯甲苯与水的摩尔比为1:1.1～1.3。

进一步的，所述的步骤a中催化剂为氯化锌，4-氟-三氯甲苯与催化剂的摩尔比为1:0.3，4-氟-三氯甲苯与水的摩尔比为1:1.2。

优选的，所述的步骤a中反应温度为50～90℃，搅拌速度为200～300rmp，滴加时间控制在50～70min，保温反应0.5～1.5h，蒸馏为低压蒸馏，真空度为-0.09～-0.095mpa，蒸馏温度为25～40℃。

进一步的，所述的步骤a中反应温度为60℃，滴加时间控制在1h，保温混合1h；搅拌速度为250rpm，蒸馏温度为30℃。