[发明专利]一种恩格列净杂质的合成方法

说明书

本发明提供了一种恩格列净杂质的合成方法。该合成方法包括将化合物1在有机溶剂中，低温下用正丁基锂处理后，与溴丁烷反应得到恩格列净杂质。本发明的恩格列净杂质的合成方法制备的恩格列净杂质，能够有效地用于恩格列净药物的杂质控制，对恩格列净的质量控制提供保障。

技术领域

本发明涉及一种杂志的合成方法，尤其涉及一种恩格列净杂质的合成方法，属于小分子药物合成技术领域。

背景技术

恩格列净，中文化学名:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(如式A所示)，由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰制药公司合作研发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制药。SGLT2抑制药是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，制剂为薄膜包衣片剂10和25mg，商品名:Jardiance。

中国专利CN106632288B中，描述了一种恩格列净的制备方法，该方法将溴代物(化合物1)用正丁基锂处理后，与化合物2反应生成化合物3，进行缩醛制备得到化合物4，再用三乙基硅烷还原后，纯化得到产物恩格列净。

恩格列净的合成路线中，需要用到丁基锂试剂，反应条件比较苛刻，需要在低温无水的环境中进行，在恩格列净的制备过程中，容易引入如式I所示的恩格列净杂质，但目前没有文献报道其制备方法。

因此为有效控制恩格列净的质量，有必要开发如式I所示的恩格列净杂质的制备方法，应用于恩格列净原料药的质量研究，对恩格列净的质量控制提供保障。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种恩格列净杂质的合成方法，应用于恩格列净原料药的质量研究，对恩格列净的质量控制提供保障。

为了实现上述技术目的，本发明提供了如式I所示的恩格列净杂质的合成方法。该合成方法包括将化合物1在有机溶剂中，低温下用正丁基锂处理后，与溴丁烷反应得到恩格列净杂质。

在本发明的一实施方式中，该恩格列净杂质如式I所示：

在本发明的一实施方式中，该合成方法包括以下步骤：

将化合物1冷却至-70℃至-75℃，滴加催化剂，保温反应0.5小时-1小时，加入有机溶剂，保温搅拌0.5小时-1小时，升至室温反应1小时-2小时，进行后处理，得到式I所示的恩格列净杂质。

在本发明的一实施方式中，所述化合物1如下式所示：

在本发明的一实施方式中，该合成方法包括以下步骤:

将化合物1、四氢呋喃加入反应瓶中，干冰-丙酮浴冷却至-70℃至-75℃，滴加催化剂，保温反应1小时，加入有机溶剂，保温搅拌1小时，升至室温反应2小时，加氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，层析纯化，得到式I所示的恩格列净杂质。

在本发明的一实施方式中，所述层析纯化采用200目-300目的硅胶柱进行。

在本发明的一实施方式中，洗脱剂：PE/EA的体积为50/1。

在本发明的一实施方式中，所述催化剂为正丁基锂；所述有机溶剂为溴丁烷。