[发明专利]新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用

权利要求书

1.一种肺表面活性物质(PS)制剂，其包含：

脂类，

SP-B类似物，和

SP-C类似物，

其中所述脂类包括选自磷脂或中性脂类的脂类，任选地所述磷脂选自饱和磷脂和/或不饱和磷脂，进一步任选地所述磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱POPC、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、棕榈酰油酰磷脂酰甘油POPG及其钠盐等，或其组合物，任选地所述中性脂类选自棕榈酸、胆固醇、甘油三酯等，或其组合物；

其中所述SP-B类似物为MiniB多肽，或其醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐，任选地所述MiniB多肽的氨基酸序列为CWLCRALIKRIQALIPKGGRLLPQLVCRLVLRCS(Cys1-33、Cys4-27形成两对二硫键)或类似物，并且

其中所述SP-C类似物为KL4多肽，或其醋酸盐、盐酸盐或其他药学可接受的盐，任选地所述KL4多肽的氨基酸序列为KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK或类似物；

其中任选地所述PS制剂还包含选自等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂、粘度调节剂中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的PS制剂，其中KL4多肽与MiniB多肽的比例在1:1至8:1之间，优选1:1至6:1，更优选2:1至3:1。

3.根据权利要求1或2所述的PS制剂，其中饱和卵磷脂DPPC与不饱和磷脂的比例为1:1至3:1，优选2:1至3:1，任选地所述不饱和磷脂选自POPC、POPG等或其组合。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的PS制剂，其中多肽总用量与磷脂总用量的比例为1:99至6:94，优选1.5:98.5至5:95，更优选2:98至4.5:95.5。

5.制备PS制剂的方法，其包括：

i)提供如权利要求1-4中任一项的PS制剂的组分；

ii)按组方量，将脂类、SP-B类似物和SP-C类似物加入溶剂中，任选地所述溶剂选自乙醇、95％乙醇、异丙醇、90％异丙醇、甲醇、氯仿、氯仿乙醇混合溶剂等；

iii)过滤；

iv)加入缓冲液，快速混合，任选地所述缓冲液含有但不限于氨丁三醇或磷酸盐、氯化钠、氯化钙等；

v)去除有机溶剂，过滤得到混悬液，任选地通过透析、薄膜蒸发、分子蒸馏或超滤等方法去除有机溶剂，任选地所述混悬液的磷脂浓度为30～80mg/mL；

vi)任选地冷冻干燥制得冻干剂型，其中任选地将API溶液与缓冲液强力混合，然后冷冻干燥；

vii)任选地进一步将冻干制剂微粉化，制得吸入制剂。

6.药物组合物，其包含根据权利要求1-4任一项所述的PS制剂或根据权利要求5所述的方法制得的PS制剂。

7.根据权利要求1-4任一项所述的PS制剂或根据权利要求5所述的方法制得的PS制剂在制备用于治疗和/或预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病选自新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。