[发明专利]新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用

说明书

本发明涉及一种全合成肺表面活性物质(PS)制剂、其组成、制备方法及其用途。具体而言，本发明提供一种全新组方的PS制剂。本发明还提供制备该PS制剂的方法。本发明还提供包含该PS制剂的药物组合物。本发明的PS制剂具有表面活性高、药效持久的特点，且有充分的体外表面张力、动物药效学模型支持。本发明的全合成PS制剂能够显著提高体外表面活性，动物药效学实验血氧水平、肺顺应性等明显改善，具有更稳定持久的疗效。本发明的全合成PS制剂临床上可用于治疗和预防肺表面活性物质缺乏或功能障碍相关的疾病，如新生儿呼吸窘迫综合征NRDS、继发性呼吸窘迫综合征ARDS，以及重症肺炎、胎粪吸入综合征、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等诱发的PS缺乏或功能障碍。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，并具体涉及一种新一代合成肺表面活性物质、含有该合成肺表面活性物质的制剂及其临床应用。

背景技术

肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)是一种天然存在的具有表面活性的物质，其主要成分为多种磷脂和四种表面活性物质蛋白(SP-A、SP-B、SP-C和SP-D)。

PS缺乏或功能障碍是导致发生早产儿呼吸窘迫综合征(Respiratory DistressSyndrome，RDS)的主要原因，也是继发性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory DistressSyndrome，ARDS)的成因之一。此外，在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease，COPD)、胎粪吸入综合征(Meconium aspiration syndrome，MAS)、重症肺炎、新冠肺炎等诱发的急性肺损伤等也常伴有PS缺乏或功能障碍。

自20世纪九十年代以来，临床陆续出现了多种PS制剂。这些PS制剂多为动物提取制剂，有些因技术原因需添加少量的磷脂成分。临床上应用较广的是新生牛肺灌洗液提取制剂(美国的Infasurf和中国的珂立苏)、全牛肺提取加入合成的双饱和磷脂、棕榈酸等的牛肺表面活性剂(美国的Survanta和日本的Surfacten)、全猪肺提取制剂(意大利的Curosurf)。这些制剂在临床上均能显著降低肺气漏及早产儿RDS的死亡率。

鉴于动物提取制剂来源受限、易带来动物源性人畜共患疾病风险，且成分复杂、质控困难、批间均一性差，因此，从20世纪70、80年代相继开发了全合成PS制剂。

根据PS作用机理，具有高活性的全合成PS制剂应至少包括磷脂、SP-B类似物和SP-C类似物。但是目前在研制剂存在各种问题，并且到目前为止尚没有高活性的全合成制剂上市。

第一代全合成肺表面活性剂主要含2～3种磷脂成分，于20世纪90年代上市，但因不能显著降低早产儿死亡率及重症RDS的死亡率而退市。之后，多家公司开发了第二代全合成肺表面活性剂，包含2～3种磷脂成分和一种表面活性物质蛋白类似物，如2012年上市的Surfaxin(Lucinactant，含有磷脂和表面活性物质蛋白类似物西那普肽，KL4)。此外在研的有德国Byk公司磷脂+重组rSP-C类似物，也有磷脂+拟肽的产品，均未上市。临床表明，如Surfaxin等的仅含一种表面活性物质蛋白类似物的产品在治疗重症RDS方面疗效较差。因此Surfaxin仅获批预防早产儿RDS适应症，目前已退市。综上所述，目前开发重点和方向是含有两个表面活性物质蛋白类似物的第三代全合成表面活性剂。

目前在研以及有专利保护的第三代全合成表面活性剂包括MiniB+C33+磷脂组方、KL4+C33+磷脂组方。

对于不同的在研全合成PS制剂，专利文献多通过化学稳定性、动物实验手段证明其有效性，也有文章对比不同上市PS制剂的组成、物理化学性质或临床药效等，但是没有一篇将体外表面活性实验、动物药效学模型及临床疗效的数据进行相关性分析，从而建立有效的体外-体内相关性。