[发明专利]甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法

说明书

本发明提供一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法，其制备方法包括：以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4‑二氟苯胺为起始原料进行胺化反应，制备甲苯磺酸妥舒沙星胺基物；基于胺基物，通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物；基于环合物，通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物；基于取代物，通过水解成盐反应制备甲苯磺酸妥舒沙星粗品，精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。本发明制备方法覆盖甲苯磺酸妥舒沙星合成路线的各个步骤，通过对合成路线各个步骤的设计，形成完整的生产链，制得的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度高、收率高，符合医药领域对药品的高质量要求。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法。

背景技术

甲苯磺酸妥舒沙星是一种合成的新型喹诺酮类广谱抗菌药物，具有抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、副作用小等特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等有较强的抗菌作用，甲苯磺酸妥舒沙星的临床应用广泛，可用于敏感菌所致的上下呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、泌尿生殖系统感染、胆道感染以及肠道感染等。

甲苯磺酸妥舒沙星的合成路线较为复杂，目前并没有形成业界公认的较理想合成路线，各生产厂家制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星通常存在杂质含量高、纯度低、收率低等问题，达不到客户对药品质量等的要求。因此，本领域亟需合成具备杂质含量低、纯度高、收率高等特点的高质量甲苯磺酸妥舒沙星的制备工艺。

发明内容

本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法，以解决现有技术没有较理想的甲苯磺酸妥舒沙星合成路线以及现有方法制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量高、纯度低、收率低等问题。

一方面，本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星的制备方法，包括以下步骤：胺化：以醋酸酐、原甲酸三乙酯、氟氯烟酸酯、甲醇、2,4-二氟苯胺为起始原料进行胺化反应，制备得到甲苯磺酸妥舒沙星胺基物；环合：基于甲苯磺酸妥舒沙星胺基物，通过环合反应制备甲苯磺酸妥舒沙星环合物；取代：基于甲苯磺酸妥舒沙星环合物，通过取代反应制备甲苯磺酸妥舒沙星取代物；水解成盐：基于所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物，通过水解成盐反应制备得到甲苯磺酸妥舒沙星粗品，精制得到甲苯磺酸妥舒沙星。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明制备方法以胺化、环合、取代、水解成盐、精制等步骤为合成路线，从起始原料至最终产物甲苯磺酸妥舒沙星，覆盖甲苯磺酸妥舒沙星合成路线的各个步骤，通过对合成路线各个步骤的设计，形成完整的生产链，从起始步骤胺化开始，通过对起始原料的设计，严格把控制备得到的甲苯磺酸妥舒沙星胺基物质量，经后续环合、取代、水解成盐、精制等步骤的逐步控制，制得的甲苯磺酸妥舒沙星杂质含量低、纯度高、收率高，符合医药领域对药品的高质量要求，同时合成过程中原料浪费少，可降低成本，有利于甲苯磺酸妥舒沙星的批量生产。

在本发明的一些实施方式中，所述甲苯磺酸妥舒沙星胺基物为1-(2,4-二氟苯胺基)乙烯-2-甲酸甲酯基-4-氧-(2-氯-3-氟-6氯)吡啶；所述甲苯磺酸妥舒沙星环合物为1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯；所述甲苯磺酸妥舒沙星取代物为7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。

采用上述进一步技术方案的有益效果在于，本发明制备方法胺化得到1-(2,4-二氟苯胺基)乙烯-2-甲酸甲酯基-4-氧-(2-氯-3-氟-6氯)吡啶，环合得到1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯，取代得到7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯，将各步骤产物限定为以上产物，可实现对各步骤工艺参数、原料的合理设计，保证各步骤产物质量(杂质含量、纯度等)的同时，优化各步骤原料利用率。