[发明专利]一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂

说明书

本发明涉及一种酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂及其制备方法，具体包括：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂、金属离子络合剂、pH调节剂和注射用水。本发明的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，未加入乙醇，产品的稳定性仍然优异，可以避免临床使用中乙醇带来的安全性风险。且本发明的组分简单，各辅料的添加量较少，可见异物及不溶性微粒均符合CP2020年版注射剂标准规定，提高了产品的质量及安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂及其制备方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇注射液为解热镇痛非甾体抗炎药。为白色或类白色结晶性粉末。在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。制备成注射液给药，具有抗炎、镇痛的作用，在临床上主要用于需要阿片水平的镇痛药的急性疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛。

氢溴酸依他佐辛是一种中枢性镇痛药，通过与κ阿片受体结合抑制痛觉传导。为白色结晶或结晶性粉末，无臭、无苦味。易溶于水或甲醇，微溶于乙醇(95)，微溶于乙酸或丙酮，极难溶于氯仿，几乎不溶于苯。制备成注射液给药，具有镇痛作用，在临床上主要用于镇痛，尤其是癌痛及手术后疼痛。大剂量连续使用可能出现药物依赖，如果连续大量使用后突然停止给药，可能会出现手指颤抖、焦虑、烦躁、恶心、心悸、冷感、失眠等戒断症状。

非甾体抗炎药与阿片类药物在临床上广泛联合应用，可提高镇痛效果，以及减少阿片类药物的滥用。酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液联合使用可增加镇痛效果，同时可减少剂量，避免大剂量连续使用氢溴酸依他佐辛可能出现的药物依赖以及突然停止给药后引起的戒断症状。但临床采用酮咯酸氨丁三醇注射液与氢溴酸依他佐辛注射液联合使用中，酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液混合后会出现浑浊现象，此两种药物不相容主要原因为pH值差异较大，氢溴酸依他佐辛注射液pH值为3.0～5.0，在而酮咯酸氨丁三醇注射液pH值为6.9～7.9，氢溴酸依他佐辛在pH值超过7.5即出现浑浊现象，同时酮咯酸氨丁三醇可能受氢溴酸依他佐辛中的氢溴酸影响，而生成难溶于水的酮咯酸。此外，现有酮咯酸氨丁三醇注射液中含有乙醇；乙醇与阿片类药物同时使用会存在风险性。因此两种注射液直接联用具有一定的不安全性。

发明内容

针对上述工艺中存在的问题，本发明拟提供一种高品质的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，组分少，不含乙醇，稳定性高。

现有酮咯酸氨丁三醇注射液通常使用乙醇作为稳定剂，但乙醇与阿片类药物同时使用会产生风险性。要制备组合制剂，不仅要改变组合制剂的PH值，也不能添加稳定剂乙醇，这样的改变也会使得组合制剂的安全性、稳定性会受到严重影响。发明人发现，如果仅仅是将两种药物调整PH后混合，产品虽然能够避免浑浊，但是因为两种原料药均不在其最佳的PH范围内，产品的稳定性差，存放一段时间后PH呈现不断下降的趋势，药物组份含量不断减少，杂质含量不断增多，因此，需要进一步对产品的配方进行调整。而不同于单一成分的注射液，组合注射液需要同时保证两种成分的稳定性，发明人意外的发现同时调整PH值，并配合使用特定的PH缓冲剂，不仅可以解决浑浊问题，还可以提高产品稳定性。

本发明所采用的技术方案如下：

一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，包括以下物质：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂、不含有乙醇，pH值为5.0～6.0，所述pH缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐中的一种或几种。

加入的PH缓冲剂种类的不同会影响产品中的杂质的增长速率，只有选择合适的缓冲剂才能有效地保证产品的稳定性。

进一步地，所述液体制剂还包括金属离子络合剂、pH调节剂。

加入金属离子络合剂可以避免原辅料和生产过程引入痕量元素杂质以及玻璃包材灭菌后迁移的痕量元素杂质对产品稳定性产生影响。