[发明专利]一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种氨基保护基手性2‑氨基‑3‑(4‑吗啉基苯基)丙酸的合成方法，包括以下步骤：使或其立体异构体、络合剂和吗啉在碱性条件下和溶剂的存在下进行反应，生成中间体化合物，然后使中间体化合物与8‑羟基喹啉在溶剂的存在下进行反应，生成或其立体异构体；使或其立体异构体与氨基保护剂进行反应，生成或其立体异构体的氨基保护基手性2‑氨基‑3‑(4‑吗啉基苯基)丙酸；R为氨基保护基。本发明以手性2‑氨基‑3‑(4‑溴苯基)丙酸盐酸盐为起始原料，采用络合剂将氨基酸末端的氨基和羧基进行络合保护，然后与吗啉进行C‑N偶联反应，大大降低副产物的生成，再与8‑羟基喹啉进行反应，然后N上连接氨基保护基，原料易得，路线简单，成本低，产物的收率高。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法。

背景技术

天然的蛋白质是由20种天然氨基酸组成的，但是只有有限的功能基团，不能完全完成生物体内所有生物学功能，故此非天然氨基酸的合成具有十分重要的意义。将非天然氨基酸引入到蛋白质或多肽中，对其进行定点修饰来研究生物学活性。这样，非天然氨基酸就有用武之地，而且氨基酸中有很多都是带有活性侧链的，需要进行保护。一般要求，这些保护基在合成过程中稳定，无副反应，合成结束后可以完全定量的脱除。可以在不同的条件下选择性的脱除，这点在环肽以及多肽修饰上具有很重要的意义。

氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸也属于一种非天然氨酸基，是一类重要的医药中间体，然而目前尚无关于氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法的任何报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，而提供一种产率高且成本低的氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

(1)使2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐或其立体异构体、络合剂和吗啉在碱性条件下和溶剂的存在下进行反应，生成中间体化合物，然后使所述中间体化合物与8-羟基喹啉在溶剂的存在下进行反应，生成2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立体异构体；

(2)使所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸或其立体异构体与氨基保护剂进行反应，生成式I所示化合物或其立体异构体的氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸；

其中，所述2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸盐酸盐的结构式为：

所述2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的结构式为：

所述式(I)所示化合物的结构式为：

式(I)，所述R为氨基保护基。

所述8-羟基喹啉的结构式为：

进一步地，所述R选自Boc、Fmoc、Cbz；和/或，所述氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。

优选地，所述氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸选自如下化合物：

(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：

(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：

(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：

(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-吗啉基苯基)丙酸：