[发明专利]基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用，该纳米胶束以焦脱镁叶绿酸a为光敏剂主体，修饰N,N‑二异丙基氨、¹³¹I标记酪氨酸或⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、⁸⁹Zr任一标记的四氮杂环十二烷四乙酸、聚乙二醇进行功能化并通过N‑Alpha‑芴甲氧羰基‑N‑Epsilon‑叔丁氧羰基‑L‑赖氨酸连接。本发明采用多次有序的酰胺偶联反应制备了胶束，能被动靶向到肿瘤部位，在正常组织中由于聚集诱导淬灭效应，其光动力被抑制，无光毒性；在肿瘤部位可响应分解，光动力恢复，通过光激发产生活性氧特异性杀伤肿瘤，具备切伦科夫自发光，可以避免常规外源光光穿透能力有限，最终实现深层肿瘤的选择性光动力治疗。

技术领域

本发明属于生物医药，具体涉及基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

光动力治疗(PDT)由于其较小的侵袭性和特定的时空选择性，成为各种癌症治疗的一种非侵入性的治疗方法。在传统的PDT中，光敏剂被外界光激活后产生活性氧(ROS)，其直接或间接导致癌细胞死亡。然而，由于外部光照射在生物组织中的穿透深度有限，会导致PDT效率降低，对于深部肿瘤则效果更差。这一缺陷阻碍了PDT在临床应用中的广泛发展。

目前解决相关问题的方法主要集中在提升光源的穿透性，例如开发近红外光激发的光敏剂、光敏剂与上转换材料联用、使用X射线激发光敏剂；或直接设计和使用内光源，例如使用生物发光或化学发光激发光敏剂以及使用切伦科夫发光激发光敏剂。

核医学是临床上应用最广泛的诊断工具之一。放射性核素作为可视化示踪剂，能够无创、高灵敏和定量地在体内进行生物过程的示踪。其相关的正电子发射成像(PET)和单光子发射计算机断层成像(SPECT)在临床使用中均得到广泛的使用。另外，放射性核素的高速带电粒子在衰变过程中穿过介质时发出浅蓝色的可见光称为切伦科夫光。近年来，这种放射性核素的切伦科夫效应也受到越来越多的关注。切伦科夫光可以视为一种来自体内的光源，因此无论肿瘤有多深，肿瘤内的光敏剂都可以被激活产生ROS。利用具备切伦科夫效应的放射性核素来标记光敏剂材料用于深层肿瘤的PDT应用不存在对任何酶催化反应或化学反应的依赖，具有较好的应用前景。近年来，一些研究小组使用切伦科夫激发光敏剂进行光动力治疗。Samuel课题组利用具备切伦科夫效应的¹⁸F代脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)和TiO₂光敏材料通过两次注射的方法实现在肿瘤部位产生单线态氧，最终有效杀伤深部肿瘤细胞。Cai课题组在介孔硅中修饰放射性核素⁸⁹Zr并包载小分子光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)，并将其注入肿瘤部位进行治疗。随后，Cai的团队还利用外磁场吸引纳米颗粒在肿瘤部位的蓄积的策略设计出⁸⁹Zr标记的(Zn_0.4Mn_0.6)Fe₂O₄磁性纳米颗粒并在表面修饰了卟啉类光敏剂，实现了磁靶向PDT效果。最近，Im课题组开发了一种放射性标记的二乙烯三胺五乙酸螯合Eu³⁺(Eu-DTPA)负载光敏剂维多利亚蓝(VBBO)的脂质体材料。用⁶⁴Cu标记该脂质体后表现出的放射性发光高于游离⁶⁴Cu两倍的切伦科夫发光，并且能量装换效率是单纯切伦科夫能量转换效率的6倍。该材料还有很强的通透性和肿瘤滞留效应(肿瘤摄取率19.3％)，以及显著的PDT治疗效果。然而，目前的这些基于切伦科夫光引导的PDT策略均存在持续的光毒性问题，对正常组织也存在同样的毒副作用。总之，解决这些问题迫切需要新型响应型的纳米材料。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供基于切伦科夫效应的酸响应光敏剂纳米胶束，主要解决了光动力治疗深层肿瘤的局限性，并降低其对正常组织的毒副作用。本发明还提供所述基于切伦科夫效应的酸响应光敏剂纳米胶束的制备方法和应用。