[发明专利]苹果酸的应用、氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂及制备方法

说明书

本发明涉及药剂技术领域，尤其涉及一种苹果酸的应用、氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂及制备方法。一种氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂，其包括以下重量份的组分：氢溴酸伏硫西汀1‑30％、成膜材料30‑80％、增塑剂0‑20％、填充剂0‑30％、崩解剂0‑20％、矫味剂0‑10％、抗氧剂0‑5％和其他辅料0‑8％，所述其他辅料包括柠檬酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸和酒石酸中的一种或两种以上的组合；所述成膜材料包含聚乙烯醇(PVA)和聚维酮(PVP)，其中聚乙烯醇和聚维酮的质量比为1:6～6:1。本发明所得到的口腔速溶膜剂在口腔内能快速溶解或崩解、并释放药物，吞咽后在胃肠道内快速吸收起效，用于成人抑郁症。

技术领域

本发明涉及药剂技术领域，尤其涉及一种苹果酸的应用、氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂及制备方法。

背景技术

氢溴酸伏硫西汀(VortioxetineHydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]-哌嗪，氢溴酸盐，其化学结构式如图1所示。

氢溴酸伏硫西汀是治疗抑郁症的新药，主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度发挥抗抑郁作用，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于重型抑郁症(MDD)的治疗，商品名Brintellix，剂型为片剂，规格为5mg，10mg，15mg和20mg四个规格，同年12月获欧洲药品管理局(EMA)批准，剂型为口服薄膜包衣片和滴剂，因其为具有临床价值的新药获中国优先审评，其片剂于2017年在国内批准上市，商品名为“心达悦”。

由于伏硫西汀原料药自身理化特性及临床顺应性多方面的原因，至今少有其它剂型上市。伏硫西汀的氢溴酸盐和欧洲上市的乳酸盐对口腔粘膜均具有很强的刺激性，口腔暴露时会给使用者造成不适，尤其对舌面有强烈的刺激感，即使漱口后，这种刺激感仍然持续半天甚至更长时间。这样会影响用药的顺应性，限制了其在口腔有暴露的口服制剂的应用。已批准上市的伏硫西汀乳酸盐口服液因刺激性强，故上市多年仍未获得市场认可。

根据已上市的伏硫西汀片剂或者口服溶液剂相关审评报告，伏硫西汀口服吸收良好，但吸收较慢，口服用药后的达峰时间为7～11小时，绝对生物利用度为75％，消除半衰期为66小时，表明该药物消除周期较长，作用持久，但是存在的问题是吸收较慢，即便是口服溶液也表现出与片剂相近的达峰时间；同时，伏硫西汀味道苦涩，鉴于抑郁症患者日益呈现年轻化趋势，青少年的发病数量和比例不断升高，片剂或口服溶液也会在一定程度上影响用药的依从性。

因此，需要制备薄膜包衣片以外的口腔分散剂型口服制剂来克服粘膜刺激性的难题。

口腔速溶膜剂是一种新型的药物传递系统、载药多聚体膜剂。其规格类似于邮票,目前市场上常见的规格有1cm×1cm、2cm×2cm和2cm×3cm。给药时，只需将其置于舌上，便能在唾液中快速地溶解、释放药物。与常规剂型相比较，口腔速溶膜剂口味良好、崩解迅速，可有效避免抑郁症患者普遍存在的吐药及藏药现象，有助提高患者服药的顺应性。口腔速溶膜无需饮水，解决了无水时不能及时服药的问题，并避免堵塞气管，适合儿童、老人及吞咽功能障碍的重病患者服用，另为用水伴服而产生恶心呕吐症状的患者提供新选择。并可以设计成防止制剂滥用的形式，提高用药安全性。

口腔速溶膜本身存在有局限性：比如所制备的膜剂必须厚度均一才能保证含量均匀，故对仪器设备提出了较高的要求；此外，制备过程中产品发泡(在成膜混合液加热或溶剂蒸发时)、脱落(在切割过程中)、破裂(在裁剪过程中)等现象的产生也不利于产业化的实现。在临床应用上因载药量有限，药物的选择面受到限制，加上儿童味觉敏感，对口味更加挑剔。