[发明专利]一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法,属于药物制剂技术领域。制备该冻干制剂的溶液由右雷佐生、盐酸和水按一定比例组成，其中右雷佐生的浓度为30~40mg/mL，溶液pH为1.6~2.0。还提供了一种制备右雷佐生冻干制剂的方法，在‑55℃~‑60℃条件下保持4~5小时，然后开启真空泵，真空度降至0.2mbar以下，‑25℃~15℃进行一次干燥，一次干燥时间60~70小时，最后再在0.15mbar、25~35℃继续解析干燥，干燥时间5~10小时。所制备的冻干制品水分低于1%，稳定性良好，可室温保存。

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有右雷佐生的冻干制剂及其制备方法。

背景技术：

恶性肿瘤是临床上常见的顽症之一，中国居民发病率仍呈上升趋势。多数抗肿瘤药物在治疗的同时，常伴有广泛的急性和蓄积性毒性，给病人带来痛苦，生存质量明显降低，如继续使用甚至会引起严重后果。蒽环类化疗药物包括多柔比星(DOX)、柔红霉素(DAU)、表柔比星(EPI)等抗肿瘤抗生素，这些药物对多种肿瘤具有较好的治疗效果，DOX被认为是治疗晚期乳腺癌的标准药物，但是，即使只用较低的剂量也可诱发短期及长期的心脏毒性，尤其是在积累剂量较高以后，因而临床使用受到限制。

右雷佐生在细胞内水解为螯合剂，再与细胞内的铁螯合，使三价铁离子与蒽环类抗肿瘤药物的复合物减少，防止自由基的形成而起效的。大量临床试验已证实，对于蒽环类药物引起的心肌损害，右雷佐生能提供有效的预防作用，不仅不影响化疗药物的抗癌活性，而且允许化疗药物给予较高的累积剂量。

右雷佐生现在已在全球多个国家上市，主要用于减少晚期乳腺癌患者在使用DOX治疗过程中引起的心肌毒性。

右雷佐生一般是通过静脉注射给药，其水溶液不稳定，需制成冻干制剂。

美国专利US4963551公开了一种可以在室温下保持的冻干制剂，按此专利中制成的冻干制剂为粉红色，中间有裂缝，水分高达6％。同时专利中指出使用传统的冻干方法，水分含量超过2％，冻干制品会形成结晶，建议冷藏保存。但是，过多的水分及紫外线可引起药物的降解，影响产品的稳定性。

在美国专利US4963551中的冻干法，冻结温度为+25→-32℃，时间3小时，第一升华温度相对较低，最后达到的温度是10℃，时间较短为23小时。

WO93/07873专利认为在制备时必须避免紫外光的作用，冻干制品水分不超过2％，最好不超过1％，第一升温阶段至少在30小时以上，最好在40小时以上，而且第一阶段升华温度为30℃～40℃。第二阶段干燥时间16～25小时，温度为30℃～40℃。

WO93/07873专利认为冻干瓶的数量及冻干液的起始浓度改变并不影响冻干时间，但增大冻干瓶的体积或减少瓶中冻干液的体积会影响所需的冻干时间。降低干燥温度会延长干燥时间。例如：冻干瓶体积36mL，冻干液体积25mL，冻结温度为-45℃～-54℃，时间1～2小时，第一阶段干燥温度为10℃，则干燥时间增加50％，约60～75小时，第二阶段干燥温度28℃，则干燥时间增加15％，约19～28小时。

美国专利US4963551制备的制品颜色为淡红色，可室温保存，但水分高达6％。而WO93/07873专利所提供的制品虽为白色，水分在2％以下，以保证药物不降解，但该冻干方法的冻干时间较长。

由上述两篇专利可知，右雷佐生对光不稳定，且冻干制品的水分含量超过2％，冻干制品会形成结晶，影响稳定性。

为提高右雷佐生冻干制剂的稳定性，专利CN1537535A中添加抗氧剂，专利CN103393609A中添加叔丁醇，专利CN108619153A中添加乙醇。

发明内容：