[发明专利]一种巴洛沙星原料药及其制备工艺

说明书

本发明公开了一种巴洛沙星原料药及其制备工艺，其技术方案包括步骤S1：1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸根二乙酸根合硼(DFQ‑B complex)的合成，步骤S2：巴洛沙星粗品的合成，步骤S3：巴洛沙星粗品提纯，本发明的优点在于合成原料廉价易得，工艺简单，反应条件温和且稳定，有利于工业生产，并且具有优秀的收率。

技术领域

本发明涉及巴洛沙星领域，尤其涉及一种巴洛沙星原料药及其制备工艺。

背景技术

巴洛沙星化学名为1-环丙基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。巴洛沙星属于新一代喹诺酮类药物，其主要的机理是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂增殖。巴洛沙星抗菌谱广，体外抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2～24倍。对革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌；革兰氏阴性菌，如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多数肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、嗜麦牙假单孢菌、空肠弯曲菌等具有强大抗菌活性。同时对厌氧菌，如脆弱类似杆菌、普雷沃氏菌、朴啉单孢菌的抗菌活性优于获相当于克林霉素、甲硝唑。尤为突出的是巴洛沙星对非典型病原体，如支原体和衣原体的感染有特效，包括对红霉素耐药性的支原体。此外对分支杆菌、菌团菌等也表现出良好的抗菌活性。对于慢性感染者，本品还有抑制过度免疫反应作用。由于巴洛沙星本身具有众多优点，国内外越来越多加大了对其的研究投入。

目前巴洛沙星主流的合成路线有三种，包括：

路线一：如图1所示，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(DFQ-ester)为起始原料，经水解、酰胺化后与3-甲胺基哌啶缩合，水解后即得1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(巴洛沙星)。

路线二：如图2所示，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(DFQ-ester)为起始原料，经水解与苄氯酯化保护后与3-甲胺基哌啶缩合，水解后即得1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(巴洛沙星)。

路线三：如图3所示，以1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯为起始原料，经水解、酰胺化后与3-甲胺基哌啶缩合，再与甲醇钠反应进行甲氧基化，水解后即得1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基哌啶基)-4-氧代-3-喹啉甲酸(巴洛沙星)。

但是上述反应路线存在以下缺点：路线一和路线二中虽然反应步骤少，但各步反应收率较低，产物不太容易纯化，不适合用于工业化生产。路线三中反应步骤较长，原料成本较高，工业生产不经济。

发明内容

针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种巴洛沙星原料药及其制备工艺，其优点在于合成原料廉价易得，工艺简单，反应条件温和且稳定，有利于工业生产，并且具有优秀的收率。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种巴洛沙星原料药的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根二乙酸根合硼(DFQ-B complex)的合成，首先，硼酸和醋酐混合，加热回流3h，至反应液澄清；反应液冷却，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，搅拌升温回流反应10h，之后冷却，加入甲苯，析出固体，冰箱中冷藏5h，抽滤，干燥，得淡黄色固体DFQ-B complex；