[发明专利]一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途

权利要求书

1.一种含萘醌肟结构的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：

其中，G₁代表烷基、具有叔丁氧羰酰胺取代基的烷基、苯环或杂环；所述杂环包括含取代基的吡啶、呋喃、四氢呋喃及其生理可接受的盐；G₂代表末端含羟基的1–6个碳原子的烷基醇。

2.根据权利要求1所述的含萘醌肟结构的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)所示：

其中，式(Ⅲ)中的呋喃环以氧原子的邻位或间位与羧酸酯连接；R₁为氢、烷基或卤素；

式(Ⅳ)中的四氢呋喃环以氧原子的邻位或间位与羧酸酯连接；R₂为氢、烷基或卤素；

式(Ⅴ)中R₃为氢、烷基、烷氧基或卤素；

式(Ⅵ)中R₄为氢、烷基、烷氧基或卤素；

式(Ⅶ)中R₅为含1-6个碳原子的烷基；

式(Ⅷ)中R₆为含1-4个碳原子的烷基。

3.根据权利要求1所述的含萘醌肟结构的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下式(Ⅸ)所示：

其中，n为2-6的正整数。

4.一种根据权利要求1-3任一项所述的含萘醌肟结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1.在锌粉的存在下，将1,4,5,8-四甲氧基-2-萘甲醛与溴代异戊烯发生亲核加成反应，生成式(Ⅹ)所示中间体；

S2.将式(Ⅹ)所示中间体在催化剂及缩合剂的存在下，与羧酸发生酯化反应，生成式(Ⅺ)所示的侧链羟基酯化的衍生物；或

将式(Ⅹ)所示中间体与含3,4-二氢吡喃保护基的溴代烷基醇发生亲核取代反应，得到式(ⅩⅢ)所示侧链羟基醚化的衍生物；所述式(ⅩⅢ)所示侧链羟基醚化的衍生物的烷基醇末端的3,4-二氢吡喃保护基团在酸性下脱除，得式(ⅩⅣ)所示中间体；

S3.将步骤S2制备的式(Ⅺ)所示的侧链羟基酯化的衍生物或式(ⅩⅣ)所示中间体经硝酸铈胺氧化及羰基肟化，即得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示化合物；

其中，所述式(Ⅹ)所示中间体、式(Ⅺ)所示的侧链羟基酯化的衍生物、式(ⅩⅢ)所示侧链羟基醚化的衍生物、式(ⅩⅣ)所示中间体的结构式如下：

其中,式(Ⅺ)中，R为烷基、苯环或杂环；所述杂环包括含取代基的吡啶、呋喃、四氢呋喃及其生理可接受的盐；

式(ⅩⅢ)和式(ⅩⅣ)中，n为1-5的正整数。

5.根据权利要求1所述的含萘醌肟结构的化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述1,4,5,8-四甲氧基-2-萘甲醛与溴代异戊烯的摩尔比为1:1.2～1:15.0；所述亲核加成反应的温度为0～55℃，反应时间为2～12小时；所述反应在四氢呋喃-饱和氯化铵的反应体系中进行；

步骤S2中，所述催化剂为对二甲氨基吡啶，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺；

所述羧酸选自呋喃-2-甲酸、四氢呋喃-2-甲酸、吡啶-2-甲酸、吡啶-3-甲酸、2-溴吡啶-3-甲酸、5-氟吡啶-3-甲酸、吡啶-4-甲酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对醛基苯甲酸、乙酸、异戊酸、N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸、N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸；

步骤S2中，所述式(Ⅹ)所示中间体与羧酸的摩尔比为1:1.0～1:5.0；所述酯化反应温度为0～35℃，反应时间为1～24小时；

步骤S2中，所述式(Ⅹ)所示中间体与含3,4-二氢吡喃保护基的溴代烷基醇的摩尔比为1:1.0～1:10.0；所述亲核取代反应温度为0～35℃，反应时间为1～72小时；

步骤S3中，所述硝酸铈胺氧化的反应温度为0～10℃；

所述羰基肟化包括将经过硝酸铈胺氧化后所得产物与盐酸羟胺和吡啶反应的步骤；其中，硝酸铈胺氧化后所得产物与盐酸羟胺和吡啶的摩尔比为1:2.2：2.2～1:20.0:20.0，所述反应温度为10～65℃，反应时间为12～72小时。