[发明专利]一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途

说明书

本发明涉及一种含萘醌肟结构的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如下式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：其中，G₁代表烷基、苯环或杂环；所述杂环包括含取代基的吡啶、呋喃、四氢呋喃及其生理可接受的盐；G₂代表末端含羟基的1–6个碳原子的烷基醇。本发明含萘醌肟结构的化合物结构新颖，稳定性好。且其制备方法简便，反应条件温和且收率较高。体外实验发现该化合物具有蛙皮素受体亚型‑3激动活性，有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途，尤其涉及一种6-(4-羟基-3,3-二甲基-1-丁烯基)-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟羧酸酯衍生物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途。

背景技术

目前为止蛙皮素受体家族共有三个受体成员，分别为胃泌素释放肽受体(GRPR)、神经介素B受体(NMBR)、蛙皮素受体亚型-3(BRS-3)。蛙皮素受体亚型-3在人体中分布较广，主要分布于中枢神经系统、胃肠道、胰岛、发育中的肺组织和肺癌组织中。

经研究，蛙皮素受体亚型-3敲除小鼠展现出肥胖和糖稳态受损症状，表明蛙皮素受体亚型-3可以参与到肥胖及糖尿病治疗中；蛙皮素受体亚型-3被激动剂激动后，哺乳动物(包括：小鼠、大鼠、狗和人类)会产生体重降低、食欲下降、血糖降低和胰岛素抵抗减弱的现象，表明激动蛙皮素受体亚型-3可以作为肥胖症和糖尿病的潜在治疗方法之一。蛙皮素受体亚型-3与肿瘤生长迁移有关，蛙皮素受体亚型-3的激动剂可以作为抗肿瘤的潜在治疗方法之一。蛙皮素受体亚型-3敲除小鼠产生社交和压力状况改变，蛙皮素受体亚型-3的激动剂可以作为潜在的精神疾病治疗方法之一。

肥胖症：激动肥胖模型小鼠中蛙皮素受体亚型-3，可以通过抑制小鼠摄食行为，提高小鼠代谢率从而缓解肥胖症。

糖尿病：激动小鼠中蛙皮素受体亚型-3，可以提高小鼠胰岛素分泌水平，提高脂肪和骨骼肌细胞糖摄取效率，从而治疗糖尿病。

肿瘤：蛙皮素受体亚型-3可以改变肺部肿瘤细胞系生长速率和迁移效率，与肿瘤进展有关。激动蛙皮素受体亚型-3可以改变肿瘤细胞生长和迁移表型，从而起到抗肿瘤作用。

精神类疾病：蛙皮素受体亚型-3敲除小鼠展现出社交和压力状况改变的现象，激动蛙皮素受体亚型-3可以改变小鼠精神状态，从而起到治疗精神类疾病的作用。

炎症疾病：蛙皮素受体亚型-3激动后可以促进T细胞的抗原呈递过程，进而起到增强免疫力的作用，从而缓解炎症性疾病。

然而已存在的蛙皮素受体亚型-3激动剂存在缺陷。如蛙皮素经结构修饰的小肽段(dY-Bombesin)对蛙皮素受体亚型-3的选择性差。默克公司生产的MK-5046有心血管方面的副作用。因此，发展新的蛙皮素受体亚型-3激动剂作为新的治疗上述疾病的潜在方案，很有必要。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种含萘醌肟结构的化合物及其作为蛙皮素受体亚型-3激动剂的医药用途。所述的蛙皮素受体亚型-3激动剂为一种具有蛙皮素受体亚型-3激动活性的6-(4-羟基-3,3-二甲基-1-丁烯基)-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟羧酸酯衍生物，为含萘醌肟结构的化合物，具有结构新颖，稳定性好的特点。体外实验发现该化合物具有蛙皮素受体亚型-3激动活性，有良好的应用前景。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明提供了一种含萘醌肟结构的化合物，所述化合物的结构如下式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：

其中，G₁代表烷基、具有叔丁氧羰酰胺取代基的烷基、苯环或杂环；所述杂环包括含取代基的吡啶、呋喃、四氢呋喃及其生理可接受的盐；G₂代表末端含羟基的1–6个碳原子的烷基醇。