[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型及其制备方法。本发明公开的无定形晶型具有不易吸潮，稳定性好，不易转晶的特性，本发明方法制备无定形晶型具有操作简单、经济环保、成本低廉、适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的晶型，具体涉及盐酸帕洛诺司琼的一种无定形晶型及其制备方法。

技术背景

肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手，化疗是治疗肿瘤疾病的主要手段。抗癌化疗和放疗的副作用恶心、呕吐是一个普遍而长期的问题。呕吐可导致脱水、电解质失调、神经衰弱，严重影响了治疗后患者的生活质量。目前主要通过拮抗与5-HT₃受体相关的大脑功能治疗呕吐，代表药物有昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、托烷司琼等。帕洛诺司琼作为一种新型5-HT₃受体拮抗剂于2003年7月在美国上市，上市后很快便成为预防恶心、呕吐的首选药物，其质量效果较目前大部分的5-HT₃受体拮抗剂具有更有效的数量级。

帕洛诺司琼药用剂型主要有注射剂、胶囊剂、喷雾剂和膜剂等，以注射剂临床使用最多。尽管注射剂具有很多临床价值和优势，但是注射剂存在着有关活性药物稳定性和储存周期的特殊问题。注射剂不便于患者自行用药，并且会增加污染和认为错误的风险。因此，其他剂型的开发具有重要意义。固体制剂约在药物制剂中约占70％，原料药的多晶现象将直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解性和生物利用度，进而影响到药物的安全有效性。因此，药品研发过程中，需要全面考虑药品的多晶现象。

目前，已知盐酸帕洛诺司琼有三种晶型，即晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和无定形晶型，专利WO2008073757A1或US20160214976A1对这三种晶型进行了DSC和粉末衍射表征；专利中无定形晶型采用冻干技术制备，该法制备的无定形晶型具有暴露在室温环境中极易吸潮的特性，吸水后固化形成晶型Ⅱ，再转晶为晶型Ⅰ。

本申请的发明者在由亚胺制备盐酸帕洛诺司琼粗品时：

发现后处理过程有一种不明有机物析出，对其进行核磁、质谱、高效液相色谱等手段进行鉴别后，确证析出物为盐酸帕洛诺司琼。析出物经有机溶剂重结晶，烘干后得到盐酸帕洛诺司琼无定形晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，它具有不易吸潮，稳定性好，不易转晶的特性，因而特别适合用于生产固体制剂。

本发明的另一目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备新方法。

本发明的第一目的：提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，所述无定型晶型用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图中，包括2θ衍射角在：11.8±0.2°，16.3±0.2°，19.6±0.2°处有特征衍射峰。

更具体地，上述盐酸帕洛诺司琼的无定形晶型的X射线粉末衍射图谱见附图1。

上述盐酸帕洛诺司琼的无定形晶型使用DSC扫描在115.9℃处有一放热峰，在229.2℃处有一吸热峰，其DSC图谱见附图2。

上述盐酸帕洛诺司琼的无定形晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱，在792、859、1188、1366、1476、1591、1647、2454、2957、2999cm^-1处有特征吸收峰，其红外吸收图谱见附图3。

本发明第二目的：提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，该方法包含如下步骤：

a).将(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称：亚胺)，反应溶剂，加入到反应瓶中，加入三光气。加毕，室温反应1～20小时，加入三氟化硼乙醚；加毕，回流反应6小时。降至室温，加入水，盐酸，加毕，回流反应4小时，降至30～40℃，过滤，使用水洗涤。滤饼，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。