[发明专利]一种稳定的艾地骨化醇片

说明书

本发明公开了一种稳定的艾地骨化醇片及其制备方法，具体涉及一种含量均匀且能有效控制艾地骨化醇降解产物及Pre‑艾地骨化醇含量增加的稳定的艾地骨化醇片及其制备方法。与现有技术相比，本发明不但能够解决现有技术中存在问题，而且能够有效地解决Pre‑艾地骨化醇在制剂中含量偏高的问题，本发明能够将Pre‑艾地骨化醇控制在3.0%以下。

技术领域

本发明涉及一种稳定的艾地骨化醇片，属于药物制备技术领域。

背景技术

艾地骨化醇(又名：ED-71、艾尔骨化醇、艾迪骨化醇等)是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D类似物，由日本中外制药与大正制药联合研发。其在骨化三醇分子结构基础上发生了2β位的3-羟基丙氧基取代，这一结构的修饰增强了它在改善骨代谢、增强骨密度等方面的效用，能同时改善骨代谢并促进钙吸收。艾地骨化醇软胶囊于2011年1月21日在日本上市，2020年12月16在国内上市，目前尚无艾地骨化醇其他剂型药物上市。

专利文献1(WO2005/074943A1)公开了将艾地骨化醇的中链甘油三酯(以下也简称MCT)溶液封入明胶壳内而成的无缝软胶囊；通过向该溶液中添加DL-α-生育酚等抗氧剂，可抑制艾地骨化醇在油脂中的主要降解产物速甾醇型异构体和反式型异构体。

《药物分析》(人民卫生出版社，2012年5月第7版)第十四章第371页中提到维生素D类化合物与其前维生素D存在互变异构现象。相应前体与主药之间是一种动态平衡的关系，维生素D类化合物共轭三烯会发生双键异构，产生前体化合物，结构变化的过程如图1所示。鉴于目前技术的局限性，难以将两者完全分离，还难以获得大量的单一转化产物或降解产物对其进行安全性研究。现阶段只能通过制剂工艺将其前体控制在经过验证的安全性范围之内。

发明内容

艾地骨化醇存在热异构体，即：Pre-艾地骨化醇(前体杂质)，即化学名2β-(3’-羟基丙氧基)-5,7-二烯胆甾-10α-甲基-1β,3β,25-三醇。其与主药艾地骨化醇是一种动态平衡关系，以异构体形式存在，其结构式如下：

本发明人们在调研日本中外制药的艾地骨化醇软胶囊(商品名：EDIROL)时，发现其使用现有专利技术(专利文献1)，将艾地骨化醇溶于中链甘油三酯中，将其作为内容物封入明胶壳内而成无缝软胶囊，向该溶液中添加维生素E作为抗氧剂，能有效抑制艾地骨化醇的速甾醇型异构体和反式型异构体等降解产物，但前体含量并没有得到有效抑制，经检测制剂中的Pre-艾地骨化醇含量在4.42％～5.95％范围内，可见制剂产品中的Pre-艾地骨化醇仍处在一个较高水平。

同时，公开资料表明日本中外制药在艾地骨化醇软胶囊制剂的研发过程中，起初将该制剂设计为口服给药通常采用的片剂剂型。但是在其I期临床试验中，采用裸片进行临床试验，其片中Pre-艾地骨化醇含量高达11.51％～14.26％；在II期临床试验中采用薄膜包衣片，其Pre-艾地骨化醇含量达到14.23％～18.18％，且制剂间的波动幅度大；推测在片剂的制备过程中，Pre-艾地骨化醇会增加，随后Pre-艾地骨化醇在片剂中达到与艾地骨化醇平衡态需要时间，在生产工艺和贮存过程中很难控制Pre-艾地骨化醇含量增加。

本发明是鉴上述情况完成的，本发明的目的在于提供一种含量均匀且能有效控制艾地骨化醇降解产物和相应的艾地骨化醇前体(Pre-艾地骨化醇)含量增加的稳定的艾地骨化醇片。以提供除软胶囊以外的其他固体制剂形式，并有效抑制艾地骨化醇的降解和前体的转化，提高其稳定性。

实现上述发明目的的技术方案是：

本发明提供一种稳定的艾地骨化醇片，包含：治疗有效剂量的艾地骨化醇、其多晶型物、无水物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂；

所述艾地骨化醇片在长期稳定性试验条件下放置，艾地骨化醇的主要降解产物的含量小于等于5％，或更少；相应的艾地骨化醇前体的含量小于等于5％，或更少。